妊娠期妇科恶性肿瘤的治疗进展

田蕾，辛玉琦，黄梦微，王晓慧

随着女性生育年龄推迟及辅助生殖技术的增加，妊娠期肿瘤的发病率有所上升，已从1/5 000上升至1/1 000[1]，其包括临床尚未治愈的恶性肿瘤合并妊娠的患者和妊娠期间确诊的恶性肿瘤两种情况。2019妊娠期妇科肿瘤第三次国际共识会议指南显示宫颈癌发病率为（1.4～4.6）/10万，卵巢癌的总发病率约（0.2～3.8）/10万，卵巢低度恶性肿瘤发病率为（1.1～2.4）/10 万[2]，子宫内膜癌较少见[3]。但目前我国关于此方面的流行病学资料较少，尚无确切发病率的数据，且妊娠期激素的升高、免疫及血流动力学的改变，也可能使诊断延误，影响预后[4]。对于妊娠期患者,在一定程度上限制了临床治疗方案，治疗不及时或不合理都会给孕妇和胎儿带来一定影响。因此，针对妇科恶性肿瘤发病的年轻化及发病率逐年增长、孕龄的推迟、孕期诊断措施的完善，医生需要全面评估及权衡肿瘤、孕妇、胎儿以及患者未来生育能力的损失[5]，深入研究其治疗进展。但目前尚缺乏大量前瞻性试验的数据支持，临床医生依靠小样本和有限的治疗方法进行回顾性研究来获得信息指导治疗，主要包括保守治疗、外科手术和化疗，为保障母婴健康提供了可能。本文主要针对妊娠期妇科恶性肿瘤的治疗进行概括总结。

1 妊娠合并宫颈癌

妊娠相关性宫颈癌（cervical cancer associated with pregnancy，CCP）又称为妊娠期宫颈癌，是指孕期、产时和产后6个月内发现的宫颈癌。CCP的发生率为1/10 000～1/1 200，且多数于孕期发现[6]。宫颈癌在孕早期通常因异常阴道出血、阴道分泌物增多和腹痛等症状，经细胞学检查确诊。CCP在确诊时多为Ⅰ期，孕妇患Ⅰ期宫颈癌可能是非妊娠者的3倍[7]。CCP治疗要综合考虑最佳肿瘤治疗效果以及胎儿健康情况，因此临床中多根据肿瘤的大小、淋巴结受累、妊娠时间和患者意愿，采取保守治疗、宫颈手术治疗和新辅助化疗等治疗方法[8]。

1.1 保守治疗及宫颈锥切术 ⅠA1期宫颈癌（FIGO2018）指间质浸润深度＜3mm的镜下浸润癌[9]。对于ⅠA1期的CCP患者，因病情进展缓慢，可选择定期复查阴道镜观察病情变化以延迟治疗，直至胎儿顺利分娩。2019欧洲妊娠期妇科癌症第三届国际共识会议指南提出对于继续妊娠的ⅠA1期无淋巴管浸润的CCP者可行宫颈锥切术[2]。宫颈锥切组织≥1 cm的孕妇相对于未行宫颈锥切除术的患者，其早产和低出生体质量儿的风险更高[10]。有学者提出妊娠期宫颈锥切术最好选择妊娠中期，妊娠14～20周为宜，妊娠24周后可待胎儿成熟、顺利分娩后再进行[11]。国际妇科肿瘤协会（IGCS）和欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）2014年指南推荐，对ⅠA2、ⅠB1期宫颈恶性肿瘤于孕22～25周前确诊时，建议先行盆腔淋巴结清扫术进行评估，对于淋巴结阴性者行宫颈大锥切或单纯宫颈切除术；若淋巴结阳性，因其预后较差建议尽早接受宫颈癌标准化治疗，并立即终止妊娠；若孕22～25周后确诊，则可以选择延长至胎儿成熟并顺利分娩后治疗，期间需每4周复查磁共振成像（MRI），每6～8周复查阴道镜进行严密监测，若发现肿瘤有所进展，及时终止妊娠或行新辅助化疗[12]。李桐等[13]也报道对于ⅠA2及ⅠB1期且孕20周后的CCP，当肿瘤直径小于2 cm且无淋巴结转移时，可行宫颈锥切术或单纯子宫颈切除术，且宫颈手术切口不应太深以防损伤胎膜，预防性宫颈环扎术可能是预防早产和处理术中出血的一种选择[14]。但也有专家认为，宫颈环扎术可增加感染，且易致孕中、晚期早产，或临产时若不能及时拆除环扎带可导致宫颈撕裂或子宫破裂，故预防性宫颈环扎术更适合在出现宫颈机能不全时施行[15]。

1.2 根治性子宫颈切除术 根治性子宫颈切除术包括经腹根治性子宫颈切除术（abdominal radical trachelectomy，ART）或经阴道根治性子宫颈切除术（vaginal radical trachelectomy，VRT）。2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）宫颈癌临床实践指南第一版指出，宫颈根治性切除术适用于ⅠA2～ⅠB1期保留生育功能者，ART较VRT途径能切除更多的宫旁组织，适用于部分ⅠB1～ⅠB2期病例[16]。孕期治疗同非孕期，Douligeris等[17]回顾分析19例ⅠB期ART对产科结局及孕期肿瘤的影响，其早产率为46.66%，胎儿死亡率为21.1%，术后产妇发生右侧髂淋巴囊肿、伤口感染、绒毛膜羊膜炎和盆腔脓肿等相关并发症的概率为23.1%，平均随访16.89个月，所有病例均无复发迹象，根据现有证据，ART对于肿瘤和产科结局可接受的早期宫颈癌孕妇可能是一个选择，但需要更多多中心随机对照试验制定最佳治疗方案。Cǎpîlna等[18]总结了21例接受根治性子宫颈切除术的CCP患者，10例行VRT（ⅠA2期3例，ⅠB1期7例）患者，其中8例于孕29～37周分娩。随访期间2例死于疾病，8例无任何疾病复发迹象；另行ART的11例（ⅠA2期1例，ⅠB1期10例）患者，术后10例流产，1例宫内胎儿死亡，随访期间均无疾病复发。2019欧洲妊娠期妇科癌症第三届国际共识会议认为，妊娠期广泛性子宫颈切除术有较高的产科及术后并发症，不推荐妊娠期进行[2]。且关于ART或VRT，只有少数病例不能得出明确治疗方案，所以临床医生应结合患者意愿，权衡利弊制定最佳治疗方针，以期取得良好母婴结局。

1.3 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT） IGCS和ESGO在2014年发布的指南中认为对于ⅠB2期及以上的CCP患者，继续维持妊娠并保留胎儿的唯一方法就是行NACT，待胎肺发育成熟后即可剖宫产终止妊娠，并同时行宫颈癌标准化治疗[12]。有学者提出由于NACT对孕早期CCP患者有较高的流产率及致畸率，所以孕早期禁止行NACT，但孕14周后化疗相对安全[19]。通常每隔3周行一个周期的化疗，但孕35周后不建议化疗，其目的是促使母体及胎儿的骨髓得到有效恢复。孕期妇科肿瘤最常用的化疗方案同非孕期，CCP目前推荐的方案是铂类化疗（顺铂75 mg/m2），最好间隔3周使用紫杉醇（175 mg/m2）[20]。Köhler等[21]对 21 例应用铂类化疗药的CCP患者进行了分析，发现与母体血液相比，脐带和羊水中的血药浓度降低，且化疗对妊娠的影响与孕周有关，15周前可以观察到智力迟钝、小头畸形、骨骼异常、生殖器官异常和生长迟缓，而15周后少见；孕15～25周，主要的畸形是罕见的；30周后，化疗是安全的，结构异常、生长迟缓很少见。Fruscio等[22]回顾性评估了9例（FIGO分期为ⅠB1期4例，ⅠB2期5例）孕中晚期宫颈癌NACT延迟分娩的患者，平均延迟治疗时间为16周，化疗2～6个疗程，4例部分缓解，5例病情稳定，未观察到任何自发性早产或胎膜早破的病例。新生儿出生平均体质量为2 200 g，未观察到先天性缺陷。在65个月的中位随访中，44%复发，22%死于肿瘤进展，儿童发育均未见异常。提示在孕中晚期使用NACT是安全的，NACT可缩小肿瘤体积，短期内对患者预后及妊娠结局暂无明显影响，但是否会有长期影响，还需更多临床研究验证[23]。Zagouri等[24]首次系统回顾并评估了紫杉烷类药物治疗14例CCP患者（联合顺铂13例、卡铂1例）的有效性和安全性，其完全缓解率为7.2%，部分缓解率为92.9%，中位无进展生存期为48.5个月。14例新生儿出生时平均体质量为2 297.5 g，新生儿出生时健康率为78.5%。在平均53个月随访中，1例发生严重的双侧感知性听力损失，而另1例发生了胚胎性横纹肌肉瘤，余幼儿健康。也有研究发现，于孕中晚期接受NACT（紫杉醇和顺铂）后的CCP患者，胎儿顺利娩出，但随访过程中有些出现红皮样鱼鳞病[25]、儿童胚胎型横纹肌肉瘤[26]和急性髓系白血病[27]等，提示妊娠期NACT可能导致或加重胎儿/新生儿的系统性皮肤损害，且有诱发恶性肿瘤的可能。因此临床工作中尚需更长期的随访和更多的临床研究进一步明确妊娠期NACT对新生儿的安全性影响。

2 妊娠合并卵巢癌

据统计，妊娠期妇科恶性肿瘤中第二大常见的癌症是卵巢癌，排在宫颈癌之后。妊娠期附件包块的发病率为0.15%～5.70%，其大多数是良性的，而妊娠期卵巢癌的发病率为1/32 000～1/15 000，在组织学类型上，多数为生殖细胞肿瘤，而上皮性卵巢癌发病率为1/50 000～1/12 000[28]。大部分妊娠期卵巢癌病例是在常规产检中偶然发现的，有些因腹胀、腹痛而与早孕反应辨别不清，有时因急腹症，如卵巢扭转或破裂，或腹腔出血而发现，有些剖宫产时确诊，根据临床症状、影像学检查（超声、MRI）和血清学检查（CA125、CA199、HE4）而诊断，妊娠期卵巢癌的诊断比非妊娠期更需要重视，处理母体癌症的时机、方法和保护胎儿之间应达到最佳平衡[29]。对于附件肿物，目前还没有统一的处理方法，对有症状的附件肿物和恶性肿瘤需要手术干预，且孕15～20周是手术干预的最佳时间[30]。目前为止，只有少量病例和小的回顾性研究报道，还需要更多研究来确定最优的治疗方案。

2.1 附件切除术 2019年NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南第一版指出，对于希望保留生育功能的早期卵巢上皮性肿瘤、低恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质瘤，可行单侧附件切除术或双侧附件切除术+全面分期术，并保留子宫[31]。妊娠合并早期卵巢癌的治疗同保留生育功能的非妊娠者[32]。有文献报道卵巢上皮性癌合并妊娠的治疗是困难的，2/3的患者会扩散到腹膜和淋巴结，手术治疗时正常的卵巢和未受侵犯的子宫应予保留，切除患侧附件，并将转移病灶尽可能切除干净，术后辅以相应化疗，但需避免化疗药物对卵巢的毒副作用，对卵巢加以保护[33]。妊娠合并卵巢交界性肿瘤的预后良好，95%诊断时处于Ⅰ期，在妊娠期间可行标准的单侧附件切除术和大网膜切除术，对于黏液性肿瘤应同时切除阑尾，无论术式如何，几乎都能达到继续妊娠的目的[4]。Boussios等[34]对46例性索间质肿瘤患者在孕中晚期行单侧附件切除术或淋巴结清扫术，69.4%的患者保留了胎儿，60.9%胎儿足月分娩，其胎儿生长受限发生率和死亡率分别为8.3%和6.3%。95.2%的患者因妊娠而延迟治疗，严重的不良事件（母体休克、腹腔积血、妊娠期复发、母体或新生儿死亡、手术后胎儿死亡）发生率为40%，其活产率为77%，孕期或分娩后需要化疗的患者为16.6%。因妊娠合并卵巢癌大多于孕早期产检发现，且孕早期治疗，母婴结局良好。所以应加强孕前产检，对于较小附件包块定期随访，必要时手术治疗[7]。

2.2 全面分期术 对于较晚期卵巢肿瘤（Ⅱ～Ⅳ期）且孕24周前的患者，建议终止妊娠，行全面分期术治疗，继而化疗；孕24周后，根据孕周和肿瘤临床分期，选择孕期全面分期术或NACT[35]。切除全部肉眼可见的肿瘤病灶是手术的目的[36]。王春阳等[32]对7例妊娠合并上皮性卵巢癌（手术未分期1例、Ⅰ期5例、ⅢC期1例）和4例卵巢转移癌患者进行研究，1例ⅢC期患者放弃妊娠而行肿瘤细胞减灭术，余均选择保证胎儿存活的前提下终止妊娠。未分期病例孕29+5周因肿物破裂当日急诊行患侧附件切除术及盆、腹腔探查术，孕36周阴道分娩后未进行后续治疗。5例Ⅰ期孕晚期患者，3例行剖宫产术同时行卵巢癌分期术，术后给予规范性化疗；2例选择保守性手术（剖宫产+患侧附件切除术或肿物剥除术），产后1个月行再分期手术。4例库肯勃瘤（Krukenberg tumor）患者，3例手术治疗，1例放弃治疗。随访7～60个月，患者存活6例（均为上皮性卵巢癌），死亡3例（1例卵巢透明细胞癌，2例转移性卵巢癌），2例失访。存活新生儿9例，其中足月儿5例，早产儿4例。该研究发现孕晚期行全面分期术对于有强烈生育要求患者是一种选择，但病例数较少，仍需要大量数据支持指导临床应用。Chen等[37]报道1例36岁（G2P1，孕14周）妊娠合并卵巢子宫内膜样腺癌患者，以机器人入路行左侧附件切除术、双侧盆腔淋巴结清扫、网膜切除术，术后接受了5个疗程的卡铂和紫杉醇治疗。孕37周分娩一体质量2 888 g的健康男婴，18个月的随访未发现复发迹象。该研究提示机器人手术是一种潜在的安全的替代方法，可以实现孕期卵巢癌的完整手术分期。Xu等[28]报道了1例34岁妊娠合并高级别浆液性腺癌患者，先进行了保护手术（双侧附件切除术，结肠下网膜切除术，子宫表面病变切除，腹膜冲洗），并于分娩前进行4个化疗疗程（多西他赛+紫杉醇+卡铂），孕35周行剖宫产术+卵巢癌根治术，分娩一体质量2 100 g健康男婴，随访至33个月大，身体状况良好。分娩后，患者又进行了4个疗程的化疗，距最后1次化疗19个月病情复发，又行2个周期化疗达到临床缓解。从该病例治疗过程可以看到，妊娠期间卵巢癌行全面分期手术+NACT延迟分娩的可行性及复杂性，临床医生应根据实际情况权衡利弊，选择最佳治疗方案，以达母婴健康。

2.3 NACT 2019欧洲妊娠期妇科癌症第三届国际共识会议指出，当术中冰冻切片证实非上皮性卵巢癌且有化疗指征时，行妊娠期NACT；若为上皮性卵巢癌，当病灶局限于卵巢，孕＜22周且有化疗指征时行卵巢癌分期术+NACT，≥22周先行NACT，产后行分期术，当病灶发生腹膜转移，可考虑行NACT，产后行减瘤术[2]。在对卵巢癌孕妇进行NACT时，必须考虑胎儿的发育。早期妊娠合并卵巢肿瘤者，尤其是孕第2～8周，此时应放弃妊娠或推迟治疗，因为孕初期应用大剂量紫杉醇10 mg/（kg·d）可致幼鼠质量减轻、体型变小、颅面部畸形、膈疝、肾脏缺如、心血管系统畸形及无尾等[38]。但在孕中期或晚期接受化疗孕妇新生儿先天性畸形的发病率较低[39]。Abdel-Hady等[40]对118例妊娠合并恶性肿瘤化疗后的结局进行了前瞻性研究，支持上述观点，其中61例妇女在孕中晚期接受了化疗，平均（3±2）个周期，但新生儿存活率、早产、胎龄过小和先天性畸形的发生率与对照组（相同胎龄孕34～35周的健康孕妇所生的早产儿）之间差异无统计学意义（P＞0.05），5例孕产妇死亡，其余随访患者临床缓解，表明孕中晚期腹腔内化疗对胎儿的危害最小。而Smith等[41]报道了1例36岁且孕12周合并ⅡB期Ⅲ级浆液性腺癌的孕妇，其选择了4个周期腹腔内卡铂和静脉紫杉醇注射治疗，于孕37周时剖宫产下一患有双侧先天性马蹄足的活男婴，体质量2 311 g，其新生儿畸形可能与孕早期化疗有关，随访至7个月时无进一步的并发症。术后完成了规范性化疗+减瘤术，病检回报均为阴性，患者情况良好，没有进一步的并发症。因此，虽然样本量较小，但也不能忽视产前化疗对胎儿和母亲的不良反应，综合利弊，适当选择。

3 妊娠合并子宫内膜癌

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是高收入国家女性第四大常见癌症，然而，EC常见于围绝经期或绝经后妇女，只有5%的妇女在40岁之前被诊断为腺癌。因此，妊娠合并EC的病例并不多见，EC与妊娠相关的结局以及妊娠对EC的影响尚不清楚[42]。妊娠合并EC的报道极少，妊娠期的诊断只有极个别个案报道。

3.1 保守治疗 由于年轻女性的EC往往分化良好，在诊断时肌层侵犯很少或不存在，采用药物激素保守治疗是一种可行的治疗方法。保守治疗可达55%～80%初始完全缓解，但50%的患者随着时间的推移复发[43]。Rizzuto等[43]报道了1例29岁妊娠合并Ⅰ级子宫内膜样腺癌的孕妇，给予高剂量孕激素保守治疗，整个孕期无任何症状，直至足月活产分娩；3年后再妊娠，送胎盘行组织学检查，未发现恶性成分；8年随访无复发现象。这可能是高黄体酮水平限制了有丝分裂的数量，从而限制了有丝分裂的过程，使妊娠合并EC预后良好。

3.2 全子宫切除+双侧附件切除术或淋巴清扫 妊娠相关的子宫内膜癌较少见，通常是在流产或分娩后进行子宫刮除术时偶然发现[30]。Shiomi等[42]报道了1例于孕35周因前置胎盘大出血，而行剖宫产术+子宫切除术患者，分娩一体质量2 274 g健康男婴，术后病理检查示Ⅰ级子宫内膜样腺癌；术后又进行了腹腔镜下双侧附件切除术+盆腔淋巴结切除术，并证实无转移；随访4年未见复发。该研究还表明妊娠期子宫内膜癌诊断的难度和基本诊治过程、剖宫产术中发现子宫内膜癌后的处置及腹腔镜技术的灵活应用等；并文献复习25例妊娠合并EC患者，其中23例合并Ⅰ～Ⅱ级子宫内膜样腺癌，无论手术、保守治疗，预后良好，提示了孕期高雌激素和孕酮几乎没有促进肿瘤进展。Hannuna等[44]总结了35例妊娠合并子宫内膜腺癌患者，15例围生期或产后子宫内膜癌中88.6%为FIGOⅠ期，19例早期妊娠病例中，流产或诊刮时发现，79.0%为G1级；10.5%为G1级和G2级；10.5%为G2级；25例行经腹子宫全切术和双侧附件切除术，2例行经腹子宫全切术，1例行改良根治性子宫切除术，4例重复诊刮复查病理检查，1例高剂量孕激素治疗，2例患者资料丢失，随访时间3～72个月，所有病例均无复发，该研究指出子宫内膜癌合并妊娠很罕见，通常是局灶性的，分化良好，没有或极少侵犯肌层，早期治疗并随之行宫腔镜检查和反复的病理检查，是一种可行的选择。

4 结语

妊娠合并妇科恶性肿瘤以宫颈癌和卵巢癌为主，子宫内膜癌罕见，虽发病率呈上升趋势，但仍缺少相关临床数据及证据支持，妇科恶性肿瘤合并妊娠渴望保留胎儿的患者，根据肿瘤分期、分化程度、患者意愿和孕周等有期待治疗、手术治疗或化疗。孕早期且期别低的宫颈癌、子宫内膜癌可期待至胎儿顺利分娩后进一步治疗。手术治疗虽对妊娠期妇科恶性肿瘤患者保留胎儿提供了可能，但有早产、流产和感染等相关风险，使其手术的安全性、有效性受到了挑战，所以需要更多的临床证据为临床医生在保障良好母婴、肿瘤结局的基础上提供更安全的术式。因孕早期NACT可能致胎儿畸形，所以多数化疗方案的有效性和安全性是在孕中晚期妇科恶性肿瘤的基础上进行的研究，其目的是在保证母婴安全的情况下，有效控制妇科恶性肿瘤的进展，但尚需更长期的随访和更多的临床数据研究，以明确评估肿瘤结局及新生儿的安全性。妊娠期妇科恶性肿瘤的治疗大部分为国内外少量个案报道及小样本的回顾性分析，指导临床治疗有限，但仍是未来的研究重点，因其治疗的目的是挽救母亲和胎儿两条生命，需要肿瘤科、妇产科、新生儿科、病理科和影像科等多学科医生综合讨论权衡，最大程度地减少患者及其家属的痛苦，对于不同患者给予个体化治疗，在医疗安全的前提下，尽量继续妊娠，以取得更好的母婴结局。