隐球菌病的危险因素

周廉政 吴超杰 黄茂 吉宁飞

南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科210029

隐球菌病是一种全球分布的侵袭性真菌感染，由隐球菌属内的物种引起，给治疗带来了巨大挑战[1]。随着经济及医疗水平的发展，人们对隐球菌的认识正逐步提高，对隐球菌病的报道也逐渐增加。目前，人类常见的致病隐球菌有2种：新生隐球菌和格特隐球菌。不同于格特隐球菌常感染免疫功能正常宿主，新生隐球菌主要感染免疫功能低下患者， 尤其是人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV)感染患者[2]。近年来研究发现，除免疫功能低下是隐球菌病的重要危险因素外，遗传因素、地理位置和环境暴露也都会增加隐球菌感染的风险。了解隐球菌病发病的危险因素对于隐球菌病的预防、诊断和治疗至关重要。本文通过文献回顾，对隐球菌病的危险因素作一综述。

1 环境暴露和地理位置

隐球菌通常在腐烂的有机质和土壤中被发现。新生隐球菌和格特隐球菌在各种树洞的腐烂物质中都很丰富，格特隐球菌更偏爱具有角质层蜡质的树木 (如道格拉斯冷杉、假山毛榉和孟氏山毛榉)[3]。此外，新生隐球菌和格特隐球菌都可以在变形虫和土壤线虫中生存和复制，这些替代宿主可能在决定世界各地不同隐球菌谱系的分布和毒性方面发挥重要作用。新生隐球菌在鸟类排泄物[4]中特别丰富，它与鸽子的联系可能是人口稠密的城市地区的主要传染源。台湾一项研究的单因素分析中发现与鸽子密切接触是隐球菌性脑膜炎的危险因素[5]。

新生隐球菌在全球范围内分布，格特隐球菌则通常被视为一种热带或亚热带真菌。然而，随着监测工作的不断加强，现已在美国北部、加拿大和北欧等温带地区发现了格特隐球菌的环境宿主，这表明该物种的生态范围可能比以前认识到的更广[1]。来自澳大利亚和新西兰的一项前瞻性人口研究分析了新生隐球菌和格特隐球菌感染的宿主反应和流行病学发病率，发现在农村和半农村地区的土著人口中，格特隐球菌感染风险增加[6]。

2 宿主遗传因素

近年来，有研究发现遗传因素很可能影响真菌感染尤其是隐球菌感染的易感性。在非HIV 感染患者中，甘露糖结合凝集素基因缺乏增加了隐球菌感染的易感性[7]。Jiang等[8]报道Toll样受体参与了非HIV 隐球菌性脑膜炎的发生和发病，8个Toll样受体单核苷酸多态性对非HIV 隐球菌性脑膜炎具有显著的遗传易感性。FCGR 基因多态性被报道与隐球菌感染的易感性相关[5，9]。Meletiadis 等[9]对103例非HIV 隐球菌病患者和395 名健康对照者进行了FCGR2A 131H/R、FCGR3A 158F/V 和FCGR3B NA1/NA2基因分型。他们发现，在隐球菌病患者中，FCGR2A 131R/R 和FCGR3A 158V/V 呈现过度，而FCGR3B NA2/NA2呈现不足。Hu等[5]研究表明FCGR2B 基因多态性可能与隐球菌性脑膜炎的易感性有关。Rohatgi等[10]研究证实了非HIV 感染者的易感性特征FCGR3A 158V 等位基因也增加了HIV 感染患者患隐球菌病的风险，杂合子个体感染隐球菌病的风险增加了2.1倍，而纯合子个体对感染的易感性增加了21倍。相比之下，与早期在非HIV 感染的欧洲患者中发现这种关联的研究相比，在HIV 感染者中没有观察到FCGR2A 131H/R 多态性与隐球菌病之间的关联[9]。有趣的是，FCGR3A 158V 等位基因与中国人群中的隐球菌感染不相关[5]，表明种族差异也影响了隐球菌感染的遗传易感性[11]。

3 宿主免疫状态

隐球菌病随着HIV 的流行而出现，过去主要困扰着严重T 细胞缺乏的HIV 感染者。2018年一项针对美国当代人群的回顾性队列研究显示，HIV 阴性隐球菌病患者的比例接近于HIV 感染患者的比例，隐球菌病与HIV 阴性患者 (包括器官移植受者)的较高病死率相关[12]。非HIV感染者中，免疫损害疾病 (如实体器官移植、自身免疫性疾病、实体恶性肿瘤、血液恶性肿瘤、糖尿病、失代偿期肝硬化、肾功能衰竭)、激素及其他免疫抑制药物的使用等都是隐球菌病的危险因素。

3.1 艾滋病/HIV 感染 新生隐球菌感染是世界上大部分地区艾滋病患者最常见的中枢神经系统感染[13]。最新估计表明，HIV 相关的隐球菌性脑膜炎每年造成15万～20万人死亡，主要在撒哈拉以南的非洲地区[14]。对隐球菌感染最重要的宿主反应是细胞介导免疫，这也解释了免疫抑制患者，特别是HIV 患者感染发生率增加的原因。艾滋病是HIV 感染的最后阶段，其特征是细胞免疫的严重损害，这使罹患隐球菌病的风险大大增加。有研究表明，高效抗逆转录病毒疗法如果在HIV 感染过程的早期开始使用，可以帮助防止艾滋病的发展，北美和西欧新生隐球菌病例数量因此下降[15-16]。

3.2 实体器官移植 许多实体器官移植受者处于相对长期和中等强度的免疫抑制，这使他们罹患侵袭性真菌感染的风险大大增加。隐球菌病是第三常见的真菌感染，感染大约8%的此类受者[17]，大多数隐球菌病是由新生隐球菌引起的[18]。虽然一项美国研究表明肺移植受者具有最高风险[19]，但一般认为肾脏和心脏移植受者的发病率较高[17，20]。美国移植相关感染监测网络研究估计，在实体器官移植受者中，隐球菌病的终生发病率为12%，12个月的累积发病率为0.2%，90 d和12个月的病死率分别为15%和27%[17]。然而，脑膜炎患者的病死率可接近50%[21]。值得注意的是，尽管实体器官移植患者数量不断增加，但隐球菌病的发病率在当前时代似乎保持不变[21]。

3.3 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis，RA)、皮肌炎和天疱疮等。自身免疫性疾病的患者，如SLE，已被证明在吞噬细胞、体液免疫和细胞免疫功能方面存在缺陷[22]。在一项涉及150例SLE患者的研究中发现辅助性T 细胞的功能损害与疾病活动相关，而不是药物剂量[22]，这表明自身免疫性疾病本身就是导致细胞免疫降低的独立因素。中国台湾的一项研究也证实自身免疫性疾病是隐球菌血症发生的独立危险因素[23]。

在一项164例HIV 阴性患者的研究中，21例患有自身免疫性疾病 (主要是SLE)，其中23.2%接受激素治疗[24]。对SLE患者的系统回顾发现隐球菌性脑膜炎的患病率为0.5%，其中几乎40%的患者具有狼疮活动性的标志物，并且泼尼松的使用与较高的病死率相关[25]。在RA 患者中，疾病相关和医源性免疫功能障碍都会增加隐球菌病的风险，尤其是激素和肿瘤坏死因子α抑制剂的使用。激素是RA 患者严重感染众所周知的危险因素[26]。由于肿瘤坏死因子α 在对抗隐球菌感染的免疫反应中是必不可少的[27]，因此生物制剂抑制肿瘤坏死因子α可能会促进隐球菌病的发展。在一项对20例患有隐球菌病的RA 患者的研究中，发现慢性肾脏疾病患者和使用抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体阿达木单抗的患者隐球菌感染风险增加[28]。

3.4 实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤 20世纪90年代末，澳大利亚一项基于人群的研究显示，9.1%的隐球菌病患者患有肿瘤，16%未感染HIV 的患者患有肿瘤[6]，其中大多数为白血病或淋巴瘤。随后的研究中也可以看到类似的情况，17%～19%的病例患有恶性肿瘤，其中大多数是血液病[12，17，20]。值得注意的是，在一项针对隐球菌病 (n=33)的血液病患者的小型研究中，非恶性血液病患者 (64%)中枢神经系统疾病的发生率高于血液系统恶性肿瘤患者(36%)[29]。另外，新型口服酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼的使用与隐球菌病特别是隐球菌脑炎的风险增加有关。慢性淋巴细胞白血病患者先天免疫和获得性免疫的受损以及依鲁替尼引起的细胞和体液免疫的损害进一步增加了隐球菌感染的风险[30]。

3.5 糖尿病 糖尿病通常被认为是隐球菌病的危险因素，但也有研究显示糖尿病并没有增加隐球菌感染的风险[23，31]。在未感染HIV 的患者中，糖尿病与隐球菌病的发生有关，也与这些患者的1年病死率和总病死率有关[32]。有研究表明高血糖会导致中性粒细胞趋化功能障碍、吞噬功能异常、淋巴细胞转化不良以及免疫调节功能受损。体内高血糖水平也可直接影响巨噬细胞的杀菌功能[33]。糖尿病患者的血糖升高导致细胞免疫功能下降，从而解释糖尿病与隐球菌病之间的联系。一项对于中国大陆1993-2015年发生隐球菌病的Ⅱ型糖尿病患者的研究中，以医院为基础的Ⅱ型糖尿病隐球菌病患病率为0.21%，其中感染与糖尿病控制不良有关，病死率据报道为33%[34]。

3.6 失代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化是侵袭性隐球菌病发生的独立危险因素[23]。肝硬化患者因包括细胞介导的免疫功能受损、吞噬功能障碍、抗体和免疫球蛋白降低，以及补体缺陷在内的宿主防御受损等机制引起隐球菌感染风险增加，甚至发展为隐球菌病。失代偿期肝硬化患者的先天免疫和细胞介导免疫受损不仅增加了侵袭性隐球菌病的风险，而且一旦疾病发生，死亡的风险也很高[35]。因此，对患有肝病和肝硬化的患者需警惕隐球菌感染的可能[12]。

3.7 肾功能衰竭和/或透析 根据对美国327 993例肾透析患者的回顾性研究，慢性透析患者的真菌感染风险是普通人群的近10 倍，隐球菌是第二大类病原体，仅次于念珠菌[36]。与血液透析相比，腹膜透析患者的隐球菌病风险更高[37]。隐球菌病合并慢性肝病和肾功能不全患者的比例在不同研究中也有所不同[20，38-40]。慢性肾功能衰竭占患者的0.1%～17%，慢性/失代偿性肝病包括肝硬化和乙型肝炎病毒携带者占患者的3.5%～30.2%。

3.8 接受激素或其他免疫抑制剂治疗 细胞免疫抑制治疗包括激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司和其他抑制T 细胞功能的免疫抑制药物。在动物模型中细胞免疫已被证明在新生隐球菌的防御中起着关键作用[41]。既往研究证明细胞免疫抑制治疗增加了侵袭性隐球菌病的风险，且只有不含钙调磷酸酶抑制剂的方案被发现是一个显著的危险因素[23]。新生隐球菌的毒力依赖于真菌钙调神经磷酸酶[42]。钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素和他克莫司，在体外对新生隐球菌具有抗真菌活性[43-44]，并可降低在细胞免疫抑制治疗下隐球菌感染的风险。

3.9 其他 此外，结节病[45]、特发性CD4+T 淋巴细胞减少症[46]、抗粒-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体[47]、高Ig M 综合征或高IgE 综合征[48]、长期大量应用广谱抗生素[49]、脾脏切除[38]、严重烧伤及手术创伤[50]、静脉药物滥用[51]、长时间流感病毒感染[52]、孕妇[53]、X-连锁严重联合免疫缺陷病[54]等均在既往文献中被提及为隐球菌病的危险因素。需要注意的是，新生隐球菌的发病机制显示免疫介导的损害为一条抛物线，宿主损伤及疾病发生源于免疫反应的不足或过度[55]。因此，免疫反应过度也是危险因素之一[56]。

综上所述，隐球菌感染存在多种危险因素，了解相关危险因素有助于医师识别高危患者，及时诊断和治疗，降低隐球菌病的发病率和病死率。同时，对于宿主遗传因素的研究有助于将来发现生物标志物，从而识别出那些能从针对性预防和/或早期治疗中获益最多的人群。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突