社区获得性肺炎诊疗新进展

李晓燕 薄建萍

山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，太原030000

肺炎是最常见的呼吸道感染性疾病，发病率和病死率均较高，是严重危害人类健康的疾病之一[1]。社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染在入院后于潜伏期内发生的肺炎[2]。

1 流行病学

现阶段国内对于CAP的患病率及病死率调查数据较少。2015年国内的一项多中心回顾性研究[3]表明，CAP患者的平均住院日为11 d，30 d死亡率约为4.2%。2013年的中国人口与计划生育年鉴指出，肺炎的2周患病率约为11/1 000，而单由细菌性肺炎所直接导致的经济损失约为320亿元。国外相关调查[4-6]显示，美国每10万居民中每年有649人因肺炎住院治疗，并且其总死亡率约为6%～15%，肺炎与流感并列为第9大死因。近年来，尽管新的药物不断研发，公共卫生条件有所进展，但肺炎的总死亡率仍居高不下[7]，甚至有所上升，在及时接受了适当的抗生素治疗的患者也是如此[8]。

2 特点

CAP的发病率在老年人和年轻人中有明显不同，同时存在基础疾病如COPD、糖尿病、肾功能不全等疾病的人群更易发病[1]。近年来，CAP发病率逐年增高，病死率随年龄、基础状态、病情严重程度增加[2]。其发病率及病死率逐渐增高的原因与宿主及环境因素都有关。宿主方面存在社会人口老龄化、吸烟、合并基础疾病和免疫功能低下等因素；环境中病原体变迁、新病原体出现、病原学诊断困难、不合理应用抗菌药物导致细菌耐药率增加，尤其是多重耐药病原体增加同样难辞其咎。

CAP病原学的构成和耐药特点据国家、地区不同而有着明显的差异，且随社会各方面的进步而发生变迁。据近年来我国多项流行病学调查[9-13]结果显示，肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人CAP的重要且最常见致病原，其他常见病原体为流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌，而铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌相对少见。但在老年或存在基础疾病如充血性心力衰竭、慢性呼吸系统疾病、糖尿病等的患者中，肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等革兰阴性菌亦不少见，且对于这部分人群，需要进一步评估超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌感染的风险。肺炎链球菌、肺炎支原体作为我国成人CAP最常见致病原，有其显著区别于欧美国家的耐药特点。研究[13-16]表明，我国致CAP肺炎链球菌对大环内酯类耐药率达到了75%以上，对青霉素的耐药率为20.3%。肺炎支原体对大环内酯类的耐药情况同样不容乐观。由于国内最新的流行病学调查方面稍有欠缺，对于常见病原体谱仍待进一步研究，各类病原体的耐药情况不得而知。

3 诊断

我国现行CAP的经典临床诊断标准由中华医学会呼吸病学分会在2016年制定如下：(1)社区发病。(2)肺炎相关临床表现。①新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难及咯血；②发热；③肺实变体征和/或闻及湿性啰音；④外周血白细胞＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴细胞核左移。(3)胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。符合 (1)、(3)及 (2)中任何1项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。影像表现通常在发病12 h内出现并进展。但需要注意的是，影像表现并不完全和疾病的严重程度相平行，与疾病的转归也无明显平行关系。

此外，临床实践中有一部分老年人或者人类免疫缺陷病毒感染患者，由于免疫力低下、耐受程度高，其临床症状如发热、咳嗽、咳痰，以及生化检查甚至胸部影像学检查都可能不典型，或难以与基础疾病鉴别，应特别警惕，结合临床经验谨慎鉴别。

4 病情评估

4.1 重症肺炎诊断标准 我国CAP指南推荐的重症CAP诊断标准[2]包括2条主要标准及6条次要标准。主要标准：(1)需要机械通气支持；(2)出现感染性休克经积极液体复苏后仍需要血管升压药维持。次要标准： (1)呼吸频率≥30次/min；(2)氧合指数≤250 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(3)多肺叶浸润；(4)意识障碍和/或定向障碍； (5)血尿素氮≥7.14 mmol/L； (6)收缩压＜90 mm Hg，需要积极的液体复苏。符合1项主要标准或者3项次要标准即为重症肺炎，建议转入ICU治疗。

4.2 严重程度评估 随着医疗技术及水平的进展，对CAP各方面机制研究的深入以及医疗模式的转变，从临床症状、生化指标到影像学检查都提示并预测了疾病的进展及预后。动态的严重程度评估，包括反复进行评分、监测血气、血乳酸浓度、炎症反应标记物等，结合临床医师的经验，才能做出正确的临床管理决策，达到更好的治疗效果。

目前常用的CAP严重程度评分系统包括肺炎严重程度(pneumonia severity index，PSI)、CURB-65、SMARTCOP、A-DROP及CAP-PIRO评分等。这些评分主要涉及合并基础疾病 (如肿瘤、肝病、心力衰竭、脑血管疾病)、生理变量 (年龄、呼吸频次、尿素氮、白蛋白等)和器官功能障碍 (意识障碍、休克、呼吸衰竭)等，多数为累计积分。

PSI评分作为最经典的肺炎严重程度评分，其累积分数与临床严重程度呈正相关。评分在Ⅰ-Ⅱ级患者通常可以安全地进行门诊随诊治疗，Ⅲ级患者需要静脉应用抗生素，Ⅳ-Ⅴ级患者需要住院治疗，其中Ⅴ级患者通常需要进一步ICU治疗[17]。一项涉及19家医院的随机试验[18]证实，以PSI为评估标准可以明显降低轻症CAP患者入院率，且PSI评分对于评估患者预后有一定指导性。然而，PSI也有其缺陷，诸如由于评分复杂，不适合于繁忙的急诊科和基层医疗机构；没有包含一些重要临床危险因素，如糖尿病、COPD等；高估有基础疾病老年患者的危险性；低估存在呼吸衰竭的年轻患者的危险性等[19]。笔者认为可以在简化PSI评分表的基础上，补充一部分与CAP发病明显相关的基础疾病为指标，可能会扩大PSI评分的应用范围，并在CAP诊疗过程中形成系统的评估标准。

CURB-65评分由5个指标组成，相较PSI评分来说，更侧重于生理参数，相对简易可行。我国指南推荐以CURB-65评分值为患者入院参考标准，其具体内容即意识障碍、血尿素氮≥200 mg/L、呼吸频率≥30次/min、血压＜90/60 mm Hg及年龄＞65岁，每一项累计1分，当评分在2分及以上时需要住院治疗[2]。相对PSI评分来说，CURB-65指标更简易可取，但其对低风险患者的辨别能力稍弱[20]。此外还有一些应用不甚广泛的评估标准，如SMART-COP、A-DROP以及 CAP-PIRO等，各有优劣[19]。但综合来讲，在急诊等需要快速评估病情时，CURB-65简易快速；PSI对鉴别一部分症状明显但实际不需要入院，门诊治疗即可的患者有一定优势，因而也有广泛应用。国内外的CAP诊治指南多建议采用CURB-65评分初步预测和评估肺炎患者的病情严重程度，而PSI评分则更推荐用于评估预后。应用上述这些评估标准进行病情评估，结合患者的生理状况、个人意愿，在指导患者治疗结束选择适当的离院时机时依然发挥重要作用。

血清乳酸浓度是CAP尤其是重症肺炎时推荐测定指标[1]，是死亡率的独立预测因素。在一项1 641个样本的比较[21]中，乳酸浓度在预测28 d病死率、住院率、ICU入住率等方面优于CURB-65。

急性期反应物如降钙素原等在CAP及其他感染中评估价值越来越高，同时还可以对病原体有一定的预测作用。尽管没有连续的数据支持，但表明降钙素原可以协助鉴别出细菌感染[2，22]。同时近年来也有试验[23-24]证实，以降钙素原为指导的抗生素疗程明显缩短，并降低了病死率。而其他生化指标如红细胞分布宽度、血小板平均体积、IL-6及肿瘤坏死因子等对病情评估也有一定的指导意义，研究前景可期[25-30]。

目前国内外已有一些研究，将血生化指标联合评分标准，对CAP的严重程度及预后进行评估，并进行比较。大部分的联合评估准确性及特异性均较单个评估标准有升高。可见临床实践中，结合患者本人的各项检测指标及评分，再结合临床医师的经验，才能使CAP诊疗过程趋于完善。

5 病原学诊断

对于是否最终要明确疾病的病原学诊断，国内外均一直存在争议。指南指出除呈现明显群聚性发病特点或初始经验性治疗无效的患者以外，门诊治疗的轻症CAP患者不必常规行病原学检查[2]。但明确病原学诊断，可以进一步指导治疗，很大程度上可以减少患者的治疗费用及药物的不良反应，降低因过度用药导致的耐药率[1]，同时对公共卫生、区域流行病学、病原体谱及经验性抗菌药物选择均有一定意义。因此，依然推荐在综合考虑住院患者的一般情况下，尤其在经验性抗感染治疗效果不佳时进一步明确病原学诊断，必要时可行侵入性病原学检查如气管镜等[2]，做到有的放矢。且国内病原体谱也可随之更新，能更好地进一步指导治疗。

6 治疗

CAP的病原体众多，这就要求临床医师具有扎实的理论基础及丰富的临床经验来进行诊断、鉴别以及制定对应的治疗方案。基本的治疗原则包括抗生素治疗、激素应用、免疫治疗及其他辅助治疗等。

6.1 抗生素治疗 CAP的抗感染治疗应覆盖最常见的病原体，并结合当地抗菌谱及患者的临床表现及个体特异性如过敏史、既往药物应用史等，另外也要考虑到药物的药代和药动学以正确应用。一旦CAP诊断成立，应立即应用抗生素治疗[1-2]。尽管没有抗生素应用时间的明确指南，但普通患者在起病6 h内尽快应用。同时有感染性休克风险的患者在1 h内应用已在临床得到广泛认可[1]。

对于没有基础疾病及近期抗生素应用的门诊治疗患者，ATS和美国感染病学会推荐大环内酯类或四环素类抗生素；存在基础疾病及近期抗生素应用者则推荐呼吸喹诺酮类，β内酰胺类联合大环内酯类也是推荐方案。对于需住院治疗的患者，ATS和美国感染病学会推荐联合应用β内酰胺类及大环内酯类，并且有证据支持，联合用药相较单用喹诺酮类效果更好，这可能与大环内酯类药物的免疫调节作用有关[7，31-33]。然而，呼吸道病原体谱及耐药性因地而异，国内由于大环内酯类药物耐药率高，推荐轻症CAP首选口服阿莫西林或多西环素。对于需要静脉应用抗生素的住院患者，更推荐β内酰胺类单药、β内酰胺类联用大环内酯类或呼吸喹诺酮类单药治疗。有证据[34]支持，呼吸喹诺酮类药物单用较联用其他药物不良反应更少，仅在重症CAP或老年人及合并有基础疾病的患者中推荐联合用药。

对于CAP中占比并不小的病毒性肺炎，首选明确核酸诊断。在流感流行季节，对怀疑流感病毒感染的CAP患者，推荐常规进行流感病毒抗原或者核酸检查。国内外指南[35-36]同时推荐在区域性流感活跃期间积极应用神经酰胺酶抑制剂进行抗病毒治疗并实施接触隔离，不必等待相关化验结果。国内指南[2]更是指出即使流感样症状发病超过48 h，应用神经酰胺酶抑制剂仍有其益处。

指南[1-2]建议CAP的抗感染治疗疗程为5～7 d，金黄色葡萄球菌致大叶性肺炎建议延长治疗2周，金黄色葡萄球菌菌血症则建议4周的静脉抗生素治疗[37]。非典型病原体如支原体、衣原体等疗程建议10～14 d，军团菌感染建议疗程14～21 d。但并不是需要一直静脉应用，有研究表明，尽早将静脉抗生素转为口服抗生素治疗并不会影响治疗效果，并且可以缩短住院时间[7]。

6.2 激素应用 糖皮质激素的治疗也是临床中非常重要且争议很大的治疗手段。大部分研究[38-43]的结果显示激素在肺炎治疗中的应用有利有弊，但显然在重症肺炎中，激素的使用可以降低死亡率。在Torres等[44]的研究中，高炎症反应 (定义为C反应蛋白水平大于150 mg/L)的重症肺炎患者中，糖皮质激素的早期应用可以明显降低晚期治疗失败率。此外，一些研究[38]也证明，应用皮质激素可以降低ARDS的发生率，降低机械通气的需要量，并且缩短平均住院时间。Tagami等[45]的研究 (入组标准为需要机械通气的肺炎患者)表明，激素的积极作用在出现脓毒症休克及需要药物升压的患者中尤其明显。

同时，有高质量研究[38，46]数据表明激素的应用有很多不良反应。ATS和美国感染病学会建议在重症肺炎中应谨慎应用激素，国内指南指出激素的确降低了感染性休克患者的死亡率，但建议在休克纠正后及时停药。当然，在起始激素治疗之前，应慎重考虑激素使用禁忌证及不良反应，如高血糖、消化道出血、神经精神疾病等。至于糖皮质激素在什么时机应用，应用多大剂量，尚没有统一定论，有待进一步研究。

6.3 免疫治疗 CAP尤其是重症肺炎的发生发展过程中会发生免疫抑制以及免疫紊乱，出现炎症介质中促炎因子与抗炎因子失衡等改变[47]。近年来免疫球蛋白应用于重症肺炎的例子不在少数。国内外研究集中于富含IgG和Ig M的多克隆免疫球蛋白，并发现多价免疫球蛋白可改善细菌的活性，防止非特异性激活补体，防止抗生素诱导的内毒素释放，并中和内毒素和超抗原，从而提高重症肺炎患者的生存率[48]。在一些Ⅱ期临床研究中还证实，免疫球蛋白的应用可以减少重症肺炎需要机械通气患者的呼吸机使用时间[49]。

6.4 其他辅助治疗 早期的物理治疗也是一种重要的辅助治疗，如氧疗、雾化、体位引流等。研究[49]表明30 min或更长时间的物理治疗与较低的30 d再入院率之间存在相关性。我国指南推荐对于重症CAP甚至出现ARDS的患者及时给予辅助机械通气，在常规机械通气不能改善氧合时可行体外膜肺氧合[50]。

有证据[51-52]支持，脓毒症患者低浓度的抗坏血酸与多器官衰竭的发生率呈负相关，与生存率直接相关，而维生素C可以减少促炎介质的产生并预防脓毒症引起的凝血异常。其机制包括重新平衡一氧化氮的生成和应用；抑制一氧化氮合酶刺激介导的脓毒症中小动脉反应性变化。在Marik等[53]的80例感染性休克患者的病例对照研究中，维生素C、氢化可的松和硫胺素的组合缩短了血管升压药的使用时间。在炎症介质调节方向尚有其他药物，在CAP治疗中可起到的作用也是值得研究的。

阿司匹林是一种抗血小板聚集药物，常用于冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级、二级预防。一些观察性研究[54-55]表明，使用阿司匹林的患者CAP死亡率较低，阿司匹林和大环内酯类药物联合应用可改善因肺炎引起感染性休克的患者的生存率。

近年来也有学者[56]提出他汀类药物的抗炎及免疫调节作用在一定程度上改善了CAP的预后。也有试验[57]证明，阿托伐他汀对重症肺炎预后 (死亡率)无明显影响。由于此方面试验多数存在异质性，证据质量不一，仍有待进一步研究证实。

7 预防

降低CAP风险最重要的措施是戒烟，同时避免酗酒、加强锻炼、保证营养等均有助于CAP的预防。儿童及老年人还建议接种肺炎链球菌疫苗。COPD患者接种肺炎链球菌疫苗后观察到可以有效降低CAP的患病率及延缓COPD的进一步加重[58]。

8 发展现状及展望

炎症是机体复杂而高度调控的过程，可由多种刺激触发，包括病原体、有害理化因素和自然免疫反应等；由病原体触发时，炎症反应作为固有免疫的一部分，参与机体的免疫应答。间充质干细胞是一群具有多向分化潜能的成体干细胞，显示出免疫调节功能并调节大量免疫细胞的功能，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和天然杀伤细胞[59-60]。其免疫调节活性中涉及的分子和细胞机制依赖于细胞间相互作用和可溶性因子以及具有调节活性的细胞，例如调节性T淋巴细胞或抗炎性巨噬细胞，在健康或疾病状态下维持细胞免疫系统的平衡中起重要作用。还有报道[61]称，间充质干细胞显示出对不同病原体的抗菌活性。关于CAP引起严重脓毒症的患者的间充质干细胞治疗的安全性和可行性，国外已有相关的临床试验正在进行。

总之，CAP的发病率、病死率都很高，尤其是近年来重症肺炎明显增加，及时的诊断及治疗极为重要。全面的临床及辅助检查有助于CAP以及其他潜在疾病的诊断，同时全程监测及评估对于调整治疗方案至关重要。积极避免危险因素、早期诊断、客观评估严重程度及给予有效治疗措施是促进疾病转归、降低病死率、提高患者生活质量的切实有效的措施。

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