术前18F-FDG PET/CT 显像代谢参数在非小细胞肺癌患者预后评估中的应用进展

陈学涛 姚稚明

北京医院核医学科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 100730

肺癌是目前世界上最常见的癌症之一，在所有的恶性肿瘤中，肺癌的病死率高居榜首。根据肺癌肿瘤细胞的病理学类型，其主要分为小细胞肺癌、大细胞肺癌、鳞癌和腺癌，后三者统称为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），约占所有肺癌的85%[1]。大约15%～20%的NSCLC 是早期的、局灶的并且可以通过手术治疗，此型患者的预后最好。在指导原发性NSCLC 的治疗方案上，TNM 分期是预测预后最重要的指标，其传统上是基于手术结果和常规影像学，以解剖结构为基础，但未能体现生物学行为。对于病理特征相似的同一分期患者，即使使用同样的治疗方案，疗效及生存期也会有很大不同[2]。以往的一般影像诊断程序局限于胸部X 光片、螺旋CT 扫描、MRI、超声和放射性核素骨扫描，而PET/CT 作为一种功能显像方法已经广泛应用于肺癌的诊断、分期和疗效评价等方面。目前已证实18F-FDG PET/CT 显像中的定量及半定量参数可以评估肿瘤的代谢情况，包括病灶区域SUVmax、病灶区域平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、小区域最大摄取值（peak standardized uptake value，SUVpeak）、 肿 瘤 代 谢 体 积（ metabolic tumor volume，MTV）和肿瘤糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）等。我们就上述相关参数在可手术切除NSCLC 患者预后中的应用作综述。

1 18F-FDG PET/CT 代谢参数

18F-FDG PET/CT 显像代谢半定量参数主要包括SUV、MTV 和TLG。SUV 即标准化摄取值，指局部组织摄取显像剂的放射性活度与全身平均注射活度的比值，是18F-FDG PET/CT 显像中最常用的代谢活性参数，包括SUVmax、SUVmean和SUVpeak等。一般认为肿瘤的恶性程度越高，其SUV 越高，但若经过治疗后的肿瘤细胞活性降低，其SUV 也会随之降低。MTV 指ROI 内大于SUV 分界值的所有肿瘤体积之和，可通过一个半自动的肿瘤勾画软件进行估计，该软件使用预定义的SUV（通常是SUVmax的40%～50%）作为阈值来划分代谢肿瘤边界[2]。TLG 是指肿瘤糖代谢量的总和，即MTV 和SUVmean的乘积。

2 18F-FDG PET/CT 代谢参数在NSCLC 患者预后中的作用

2.1 原发灶SUVmax

SUVmax是ROI 内放射性示踪剂浓度的最高值，可提示高糖代谢的肿瘤细胞的存在，反映肿瘤细胞的活性和侵袭性。由于该参数易于测量且可重复使用，因此是临床上最常用的PET 参数。Paesmans等[3]进行了一项meta 分析（包括21 项研究结果，2637例患者），结果发现，术前原发灶SUVmax是NSCLC患者总生存期（overall survival，OS）的重要预测因子，术前原发灶SUVmax较高的患者生存率更低。近年来，其他的meta 分析研究结果也有类似的发现[4-5]。Konings 等[6]的研究试图确定风险分层的原发灶SUVmax阈值，结果发现，SUVmax在4～10 之间的阈值与较高的病死率有关。

在术后的复发时间和复发率方面，Murakami等[7]对100 例病理分期为Ⅰ A 期的肺腺癌患者术前18F-FDG PET 的预后价值进行了评估，结果发现，术前原发灶SUVmax和术后复发率及复发时间存在显著相关性（P<0.01）。术前原发灶SUVmax<2.15 的3 年无进展生存率为97.1%，而术前原发灶SUVmax≥2.15 的3 年无进展生存率为74.1%。Ohtaki 等[8]的研究结果表明，原发灶SUVmax是NSCLC 无进展生存期（progression free survival，PFS）的独立预测因子，多因素分析结果显示，原发灶SUVmax＞6.5是PFS 较差的重要独立预测因子。因此，原发灶SUVmax可能是NSCLC 肿瘤侵袭性和复发的最有价值的替代标志物。

但由于对最佳SUVmax阈值缺乏共识，严重限制了SUVmax的临床应用，且这种共识在近期难以被确定。de Jong 等[9]的研究结果显示，在可切除的NSCLC 中，SUVmax、SUV 的70%和SUV 的50%具有相似的预后价值。这表明FDG 活性只是影响预后的诸多因素之一，SUV 与预后的关系是一个渐进和成比例的现象，而不是基于阈值的效应，随着SUV 的升高，危险度不断增加。

前面提到了许多研究者已经报道了原发灶SUVmax在NSCLC 中的预测价值，但也有部分研究结果并未发现治疗前原发灶SUVmax与NSCLC患者生存率之间存在相关性[10-11]。Agarwal 等[11]研究了363 例早期（Ⅰ期和Ⅱ期）NSCLC 患者术前原发灶SUVmax的预后价值，结果发现SUVmax每增加1 倍，NSCLC 的病死风险就增加1.28 倍，但多因素分析结果表明，术前原发灶SUVmax并不是独立的生存预测因子。在原发灶SUVmax与NSCLC生存率不存在相关性的研究结果中，可能存在的潜在原因包括样本数太少、SUV 测量方法有差异、肿瘤异质性、组织学和治疗方案不同等[12]。尽管存在部分矛盾的结果，但是在近年来的meta 分析结果中大多数的研究结果支持原发灶SUVmax在NSCLC患者中的预后价值[3-8]。

2.2 肺门和纵隔淋巴结SUVmax

与原发灶SUVmax对NSCLC 的预后价值研究相比，肺门和纵隔淋巴结SUVmax对NSCLC 的预后价值不确定，相关研究也少得多。Lee 等[13]的研究结果发现，肺门和纵隔淋巴结SUVmax对Ⅲ期NSCLC 根治性同步放化疗患者具有显著的预后价值，PFS 及OS 在不同的肺门和纵隔淋巴结SUVmax中存在差异。肺门和纵隔淋巴结SUVmax<8 的患者PFS 为16.1 个月，SUVmax≥8 的患者PFS 为10.7 个月。然而这种差异在OS 中更为明显，肺门和纵隔淋巴结SUVmax<8 的患者和SUVmax≥8 的患者OS分别为42.3 个月和12.8 个月。单因素分析结果显示，肺门和纵隔淋巴结SUVmax是PFS 及OS 的重要预测因子。多因素分析结果显示，肺门和纵隔淋巴结SUVmax是PFS 和OS 唯一的独立预测因子。同样的，Carvalho 等[14]的研究结果发现，NSCLC的肺门和纵隔淋巴结SUVmax与NSCLC 的OS 显著相关（P<0.01）。

然而，在Sasaki 等[15]的研究结果中，以5 为阈值时，肺门和纵隔淋巴结SUVmax对NSCLC 的预后有预测价值，但不是PFS 的重要预测因子。对阈值在3～10 之间的SUVmax均进行了评估，但对PFS 依然没有产生显著的影响。值得注意的是，有8 例（5%）患者的肺门和纵隔淋巴结SUVmax＞5，但原发灶SUVmax≤5 在随访期间未出现复发。因此，至少可以推测，肺门和纵隔淋巴结SUVmax与原发灶SUVmax对NSCLC 预后的预测价值不一致，也不是更佳的预后因素。肺门和纵隔淋巴结SUVmax也可能不可靠，因为纵隔内的本底代谢活性较高。此外，慢性炎症等因素也可能会影响结果。

3 MTV 和TLG 对NSCLC 患者的预后价值

SUVmax的一个重要关注点是其对FDG 活动的量化是来自肿瘤内的单个热像素，这并不一定代表肿瘤的代谢状态。如果肿瘤具有高度不均匀的代谢活性，且肿块内大部分的SUV 远低于SUVmax，这个问题就会显得尤为重要。为了克服SUVmax的局限性，越来越多的研究者采用基于体积的PET参数，如MTV 和TLG。MTV 和TLG 被认为比SUVmax更能准确地反映出恶性肿瘤的代谢状态[16]，因此，其在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤中被认为是更好的预后标志物。

Bazan 等[17]对106 例新诊断和活检结果确诊的肺腺癌(19 例Ⅰ / Ⅱ期和87 例Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌)患者在治疗前进行了18F-FDG PET/CT 检查，将MTV 和TLG 作为预后因素进行研究。结果发现，MTV≥90 和TLG≥600 不仅在单变量生存分析中是PFS和OS 的重要预测因子，在多因素生存分析中也是其独立危险因素。相比之下，原发灶SUVmax并不是PFS 或OS 的显著预测因子。在对328 例经组织学结果证实为NSCLC 患者的研究结果中，治疗前原发灶SUVmax、MTV 和TLG 均与OS 显著相关（P<0.001）。但是，MTV 和TLG 作为代谢肿瘤负荷测量值明显优于SUVmax[18]。有研究结果表明，以体积为基础的PET 参数是NSCLC 重要的预后因子[19-20]，而原发灶SUVmax不是。

虽然MTV 和TLG 已经显示出对NSCLC 预后因素的预测作用，但潜在问题是在选择SUV 阈值时缺乏共识。最近的研究结果表明，基于SUVmax的绝对阈值或相对阈值的PET 容积量化存在系统性偏差[21]。例如，SUVmax为2.4 的腺癌在MTV 或TLG 上是不可测量的，SUV 的绝对阈值为2.5。相反，如果使用SUVmax的相对阈值为50%，那么FDG 代谢高度均匀的病灶很可能被高估。此外，在处理MTV 和TLG 时也存在着特别的障碍。SUVmax很容易获得，且没有观察者间的主观性，但是MTV 和TLG 却恰恰相反。MTV 或TLG 的测量耗时长，标准PET/CT 软件并不具备此种测量方法，需要专门的软件或工作站进行计算，目前还不是临床实践的标准应用。更重要的是，MTV 和TLG 的计算是主观的，取决于SUV 阈值是如何选择的，这种方法在文献中有很大的差异。在MTV分割中，使用了SUV 活动的各种阈值，包括SUV的绝对阈值为2.5，或者使用的相对阈值为最大瘤内FDG 代谢活性的40%或50%，最常用阈值为SUVmax的42%。结果中的MTV 和TLG 值与根据选择的阈值有显著的差异[22]。然而，无论选择的SUVmax阈值是多少，MTV 和TLG 的预后价值都有可能存在[23]。Kim 等[24]评估了术前肿瘤FDG 代谢活性对NSCLC 手术切除患者PFS 和OS 预测的有效性，其研究包括91 例病理结果证实为Ⅰ期至Ⅲ A 期的NSCLC 患者，结果表明，MTV 越小和TLG 越低，OS 越长，且OS 与MTV 或TLG 计算的SUVmax阈值无明显相关性（均P＞0.05）。

MTV 和TLG 是代表结合肿瘤体积和代谢活动的三维测量值，可以反映整个肿瘤的代谢状态，比仅仅检测到单像素的SUVmax更精确。虽然肿瘤的SUVmax可能代表肿瘤的侵袭性，但MTV 和TLG是肿瘤整体代谢状态更准确的指标。结合MTV 和TLG 的代谢肿瘤负荷信息，可以细化NSCLC 患者的风险分层，更准确地预测临床结果。

4 小结及展望

综上所述，18F-FDG PET/CT 显像发现病灶的灵敏度明显优于传统的影像学检测手段，在可手术切除的NSCLC 患者的预后评估中占据重要地位，其相关代谢参数能够对可术切NSCLC 患者进行危险分层，对预后起到关键的指导作用。原发灶SUVmax的评估价值已得到肯定，肺门和纵隔淋巴结SUVmax或许也可用于NSCLC 切除术后的预后评估，但其可靠性以及评估标准都有待大规模的进一步研究结果来论证。大部分的研究结果提示，MTV 和TLG 是可手术NSCLC 患者OS 的预测指标[16-18]，但是这些研究入组病例的分期和判断标准等因素不尽一致，仍需要多中心性和前瞻性的随机对照研究。随着检查技术的发展和完善，18F-FDG PET/CT 将越来越多地应用于NSCLC 的诊断中，其在肺癌的预后评估中也将会发挥越来越重要的作用。