右美托咪定对脓毒症相关性脑病患者炎症因子及S100β蛋白的影响

张林娜，耿晓娟

(徐州医科大学附属医院重症医学科，徐州 221000)

脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy，SAE)是由全身炎症反应引起的弥散性神经功能障碍，患者可出现注意力无法集中、记忆力明显下降、精神恍惚甚至昏迷、定向障碍及易激惹等症状[1]。如何减轻SAE患者中枢性炎症，改善患者脑损伤程度是急需解决的重要问题。目前使用异丙酚和右美托咪定对SAE机械通气患者进行镇静治疗。右美托咪定是新型α2受体激动剂，2013年美国危重病医学学会(Society of Critical Care Medicine,SCCM)重症监护病房(intensive care unit,ICU)中成人患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南中指出，机械通气的危重患者用右美托咪定进行镇静,谵妄治疗也推荐用右美托咪定[2]。而异丙酚为传统镇静药物，具有镇静、遗忘作用好、苏醒快等特点，其也具有抗炎作用[3]。本研究以机械通气的SAE患者为研究对象，比较了异丙酚和右美托咪定对炎症因子及脑损伤的影响，旨在为SAE患者用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选徐州医科大学附属医院重症医学科2017年7月至2018年12月行机械通气的SAE患者50例，随机数表法分为异丙酚组和右美托咪定组，每组25例。参照Chaudhry等[4]提出的SAE诊治流程，当脓毒症患者存在如精神行为异常、注意力、记忆力和定向力下降、昏睡和昏迷等异常神经系统症状和体征时，通过ICU意识模糊评估法(confusion assessment model for intensive care unit，CAM-ICU)排除其他因素后诊断为SAE[5]。排除标准：肝肾功能衰竭；血流动力学不稳定；低血糖现象；重度营养不良或脑出血；颅内器质性病变；影响中枢神经系统功能药物使用史；高钠血症。家属均对镇静给药方案知情并签署同意书。

1.2 方法

异丙酚组患者使用异丙酚注射液(英国阿斯利康制药公司，H20080439)镇静，负荷剂量为0.025～1.000 mg/kg，药物的维持剂量为0.5～4.0 mg/(kg·h)，静脉持续泵入。右美托咪定组患者均使用右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20090248)镇静，药物负荷剂量为1.0 μg/kg，静脉缓慢推注(药物推注时间应>10 min)，药物维持剂量0.2～0.7 μg/(kg·h)，静脉持续泵入。2组患者的目标镇静程度为Ramsay(Ramsay sedation score)评分3～4分[5]，每间隔1 h结合镇静评分调整药物使用剂量，2种药物均持续使用3 d。

1.3 观察指标

2组SAE患者用药后1 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、3 d(T4)检测白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和中枢神经特异性蛋白S100β水平，均采用酶联免疫吸附法，遵照试剂盒说明书开展相关操作。并记录2组患者不良反应情况、死亡率和留住ICU时间。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者年龄、体温、心率、血肌酐、乳酸、格拉斯哥评分(Glasgow Score,GCS)等差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

表1 2组患者基线资料比较

APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; SOFA: sepsis related organ failure assessment; GCS: Glasgow score; MAP: mean arterial pressure; WBC: white blood cell; SCr: serum creatinine; Lac: lactic acid.1 mmHg=0.133 kPa.

2.2 2组患者不同时间点IL-6、TNF-α和S100β

水平比较

右美托咪定组患者T2、T3、T4时间点TNF-α、S100β蛋白水平均明显低于异丙酚组，T3、T4时间点IL-6水平低于异丙酚组，差异均有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 2组患者不良反应发生率和预后比较

右美托咪定组患者1例呼吸抑制，4例心动过缓，2例低血压，不良反应发生率为28%(7/25)。异丙酚组患者2例呼吸抑制，3例心动过缓，4例低血压，不良反应率为36%(9/25)。2组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。右美托咪定组患者4例死亡，入住ICU时间(13.19±2.26)d，异丙酚组患者2例死亡，入住ICU时间(13.07±2.16)d，2组患者预后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组患者不同时间点IL-6、TNF-α和S100β水平比较

IL-6: interleukin-6; TNF-α: tumor necrosis factor-α; T1: 1 h after medication; T2: 12 h after medication; T3: 24 h after medication; T4: 3 d after medication. Compared with profolpum group,*P<0.05.

3 讨 论

SAE是ICU中最常见的脑病，患者病情越重，死亡率越高，可达70%，是脓毒症患者死亡的一项独立危险因素[6]。脓毒症患者外周产生的促炎症细胞因子，尤其是IL-6和TNF-α，可将炎症信号传入大脑，启动中枢炎症因子的合成，引发SAE，此时神经胶质细胞和血脑屏障结构受损，神经细胞分泌大量的S100β蛋白入血[7,11]。这些炎症介质还可通过影响神经内分泌通路，调节β-肾上腺素、γ-氨基丁酸和胆碱能神经递质以及促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和去氨加压素的分泌，导致其他系统的炎症反应加重，反过来会进一步加重SAE，形成恶性循环[8]。SAE诊断治疗过程中镇静可使患者应激反应减轻，机体氧耗降低，改善预后。右美托咪定和异丙酚是最常用的短效镇静药物，均有抗炎作用。高水平的IL-6可导致神经损伤，脓毒症患者血清IL-6水平同患者危重程度和中枢神经损伤均显著相关[9]。TNF-α在SAE炎症反应中介导中性粒细胞在脑组织中浸润、神经细胞的凋亡和脑水肿[10]。S100β蛋白是脑组织损伤的标志物, 研究表明，S100β血清浓度可作为评估SAE患者脑损害的指标，其动态变化提示脑损害的转归，水平越高，存活时间越短[11，12]。

本研究结果表明，异丙酚和右美托咪定均能降低TNF-α、IL-6和S100水平，S100β变化趋势基本一致，推测它们均可通过抑制TNF-α、IL-6的表达，降低中枢炎症反应，减少神经细胞分泌S100β，减轻SAE患者的脑损伤，其中右美托咪定效果更好。异丙酚的脑保护作用机制可能是通过抑制钙离子内流，减轻胶质细胞损伤和减少兴奋性氨基酸释放；抑制IL-6、TNF-a等的释放而减轻脑损伤[13，14]。右美托咪啶可通过以下途径减轻机体炎症反应，降低脑内炎症因子水平，减少迟发性神经细胞死亡。(1)抑制神经递质由突触末端释放，从而抑制脑细胞信号通路，发挥镇静作用，降低大脑血流量、脑组织代谢率和氧耗；(2)抑制环氧合酶-2、诱导型一氧化氮合酶、抑制Toll样受体/髓样分化因子88/核因子-κB通路活性和凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶-3的表达、激活胆碱能抗炎通路，下调炎症介质表达，从而降低TNF-a及IL-6 水平[15]，减轻中枢炎症反应，保护血脑屏障，减少S100β的释放。另外，右美托咪定降低S100β蛋白水平，对脓毒症患者起脑保护作用还与下列因素相关：(1)右美托咪定可激活α2肾上腺素能受体，抑制儿茶酚胺释放，调节凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡，剂量依赖性的阻滞皮质神经细胞凋亡，从而减轻脑损害。(2)抑制电压门控钙通道，减少继发性脑损伤。(3)充分的镇静镇痛可减少过度烦躁、疼痛引起的并发症[16]。

总之，右美托咪定用于ICU中SAE机械通气患者镇静效果良好，并产生良好的程序化镇静效果，与呼吸抑制无关，且耐受性良好。但本研究结果显示2组患者ICU 停留时间、心脑血管不良事件发生率、住院期间死亡率差异无统计学意义,可能是由于样本量少而导致结果无较大差异，后期有待大样本研究结果证实。