乌司他丁对于人体脏器的保护机制分析进展

刘霁阳

（1.济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南 250000；2.济南市中心医院消化内二科，山东 济南 250000；3.济南市第三人民医院急诊内科，山东 济南 250000）

Beuer与Reich在1909年首次发现尿液中存在蛋白酶抑制剂，这是一种广谱酶抑制剂，现在称为乌司他丁[1]。1985年，乌司他丁在日本上市，临床多应用水解酶外溢、细胞溶酶体膜破裂和功能亢进引起的急性胰腺炎、缺血再灌注损伤、创伤、脓毒症等其他疾病[2]。现就对目前临床乌司他丁保护机制的研究综述如下。

1 乌司他丁的药理作用分析

乌司他丁具有抗炎、抗氧化、免疫调节和抗凋亡等作用[3]。临床研究[4]认为对危重症患者应激性溃疡的防治，肝损伤保护，神经保护，以及梗阻性黄疸并发组织性损伤和创伤失血性休克的治疗都有显著作用。

1.1 抗炎机制

郑国新[5]研究表明，乌司他丁的抗炎机制表现在血流动力学改变、血管通透性变化和中性粒细胞的趋化和组织损伤三个方面：

有研究[6]通过脓毒症大鼠证实乌司他丁可抑制PGE2和NO的合成，同时减轻脓毒症引起的血管内皮损伤，而且在细胞实验中发现乌司他丁能够下调细胞核因子κB（NF-κB）信号的转导途径，对COX-2（环氧化酶-2）和iNOS（诱导型一氧化碳合酶）表达进行抑制，同时抑制TNF-α（肿瘤坏死生长因子a）和TGF-β1（转化生长因子-β1）效果较好，抗炎效果显著。

王燕秋，李靖，等[7]研究发现炎症过程中血小板与肥大细胞释放的五羟色胺、组胺与炎症因子诱导生成白三烯、PGE2，激肽系统激活并释放缓激肽，都能够造成内皮细胞损伤和血管平滑肌收缩，同时增强血管通透性导致大量的炎性渗出。石英，崔剑，等[8]认为预防性使用乌司他丁能够提高血管内皮的钙黏素表达，改善炎症时血管内皮损伤造成的血管通透性增高，显著增强血管内皮的屏障功能。

（3）赵丽，王胜，等[9]报道，乌司他丁能够抑制TNF-α、白介素1、PMN、IL-6和IL-8等促炎因子，降低血管内皮损伤，同时抑制巨噬细胞与血小板的激活，能够保护组织器官，抗炎作用显著。

1.2 抗氧化机制

病理条件下，过量产生ROS，就会超出机体抗氧化系统的清除能力。陈硬，王振杰[10]研究结果显示：乌司他丁抑制C-JunN端激酶时产生的ROS（活性氧）具有抗氧化作用，能够减轻血毒素引发的血管内皮损伤，保护人体脏器。

1.3 免疫调节机制

乌司他丁能够降低脓毒症大鼠CD4+T淋巴细胞的百分比，也能够降低CD4+/CD8+T淋巴细胞比例，同时抑制线粒体信号通路促进对CD4T淋巴细胞凋亡的诱导，改善Th1/Th2比率失调，提高淋巴细胞免疫功能。韩小乐，汤建军，等[11]研究表明，乌司他丁可提高脾脏T细胞人类细胞DR抗原表达与骨髓来源树突状细胞CD80、CD86、CD40、MHC-Ⅱ等表面标志物，证实乌司他丁具有免疫调节效果。

1.4 抗凋亡机制

金红利，彭明清，等[12]研究结果表明，乌司他丁能够激活磷脂酰肌醇3激酶/白激酶B信号通路，同时抑制P38丝裂原活化蛋白激酶与细胞核因子κB转导途径诱导的细胞凋亡。

2 防治应激性溃疡的应用

应激性溃疡的发病机制为：神经肽与神经中枢通过自主神经系统及垂体-肾上腺轴作用于胃肠引起的胃肠病理生理改变，尤其应激状态下中枢促甲状腺素释放激素增多，经副交感神经介导而引起胃酸和胃蛋白酶原分泌的增加，导致胃平滑肌收缩，同时胃黏膜细胞凋亡和增生平衡是维持胃黏膜功能及正常结构的基础，过量发生胃黏膜细胞凋亡会对机体胃黏膜造成极大的伤害并引起应激性溃疡。齐馨馨，姚明，等[13]研究指出，胃黏膜PGE2含量在胃黏膜修复过程中逐渐增多，内生性PGE2保护胃黏膜的机制和抑制胃酸分泌、增加黏膜血流、促进胃黏液分泌存在紧密联系。同时，胃肠道中富有高含量的内源性NO，这是一种能够诱导凋亡的发生的内源性抑酸分子和气体信使，通过增加胃黏膜与血浆NO含量能够有效避免应激性溃疡的发生。

胡青林，马文军，刁磊，等[14]研究不同，应激性溃疡患者胆汁酸分泌增高，而幽门括约肌松弛就是胆汁反流的重要原因。首先，幽门松弛组患者局部黏膜一氧化氮含量显著高于对照组，提示局部黏膜一氧化氮增高是幽门松弛的重要原因，临床通过降低胃内胆汁酸的反流量对治疗应激性溃疡效果较好。其次，幽门区NO含量与胃内胆汁酸存在紧密联系，幽门区NO含量越高胃内胆汁酸就越多，通过降低幽门区NO含量能够降低胆汁反流，并降低溃疡指数。

黄雅菲，俞平，等[15]认为，乌司他丁通过抑制PGE2和NO能够改善微循环，对应激性溃疡的治疗作用显著，但PGE2和NO在正常机体中发挥重要的胃黏膜修复保护作用和维持胃黏膜细胞凋亡和增生平衡的作用，因而乌司他丁预防应激性溃疡效果不理想。采用乌司他丁降低胆汁反流和幽门区NO含量改善溃疡症状，通过抗凋亡作用改善胃黏膜细胞凋亡和增生平衡，利用抗炎作用能够快速消除炎症反应，对应激性溃疡患者的临床治疗作用显著。

3 总 结

目前乌司他丁对人体脏器的保护作用得到初步证实，但还是需要大量的临床数据支持。应激性溃疡是典型的脏器损伤，单独的乌司他丁治疗作用较难明确，临床应采取相关药物联合应用。