皮肤卟啉病的研究进展

王 艳，王 军，张 燕，张俊华，张丽燕，马雨薇，刘丽丽

卟啉病是由遗传或获得性酶缺乏造成血红素生物合成代谢途径紊乱的一类疾病，是一类19世纪末发现的罕见疾病，总的患病率12/10万～20/10万[1]。此病的症状和体征通常不具特异性。因此，医生的认识程度是及时诊断和治疗的关键。除急性间歇性卟啉病和罕见的氨基酮戊酸(ALA)脱水酶缺乏性卟啉病(DOSS卟啉病)外，所有的卟啉病都会影响皮肤。卟啉病可分为：①皮肤型非大疱性卟啉病，如红细胞生成性原卟啉病和X连锁原卟啉病(X-linked protoporphyria)。②皮肤大疱性卟啉病，如迟发性皮肤卟啉病(PCT)，肝红细胞生成性卟啉病(hepatoerythropoietic porphyria)和先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)。③脑脊髓交感神经系统卟啉病，如急性间歇性卟啉病和ALA脱水酶缺乏性卟啉病。④可能同时出现表皮大疱和内脏症状的卟啉病，如遗传性粪卟啉症(HC)，以神经内脏型为主；变异型卟啉病(VP)，以皮肤型为主[2-3]。

1 迟发性皮肤卟啉病(PCT)

PCT是由尿卟啉原脱羧酶活性降低引起的，主要表现为可见光暴露部位的大疱和脆性增加，是全世界最常见的皮肤卟啉病。该病分为遗传型和散发型，前者常为常染色体显性遗传[4]。PCT的大多数病例为散发型，散发型PCT是肝病和肝细胞癌风险增加的标志。英国邓迪的患病率为1/13 000[5]。PCT 主要表现为暴露部位光敏感性皮损，皮肤可出现水疱、红斑、瘢痕、多毛、色素沉着或脱失及硬皮症样改变。由于PCT主要因慢性日光暴晒(可见波长辐射，而不是紫外线)导致皮肤的变化，季节性变化不明显。因此，最初许多PCT患者并没有意识到日光的影响。在这些患者中，肝脏疾病和铁超载是充分降低尿卟啉原脱羧酶活性水平所必需的因素。在欧洲，PCT最常见的原因是饮酒过量、慢性丙型肝炎、其他肝脏相关的慢性病毒感染(包括艾滋病毒)、自身免疫性慢性肝炎(例如系统性红斑狼疮)和血色素沉着症。当慢性肝炎诱导PCT时，通常存在肝脏铁超载，血色素沉着症基因的杂合性造成了许多患者的PCT发展[6]。与急性卟啉病相比，除了雌激素可能在某些人中会诱发PCT，药物不是本病的诱发因素[7]，此时用铁治疗会加重PCT。

散发型PCT通常出现在40岁以上人群，男性多于女性，最常见的症状是手背暴露部位出现水泡、皮肤脆弱和伤口愈合延迟。在大多数PCT患者中，最常见的部位为鱼际肌、中指和拇指近端。随患者的职业，有不同的分布。此外，常见的特征还有皮肤肥厚(尤其太阳穴部位常见)、色素沉着(特别是曝光的区域)，有时色素沉着是唯一的体征表现，但硬皮病样改变不常见[8]。

PCT主要与VP、HC和药物性假卟啉病相鉴别。PCT 的皮损组织病理表现为表皮下水疱，血管壁及周围有均一的环状嗜酸性物质沉积为 PCT诊断特点，但组织病理诊断不是 PCT 的“金标准”。PCT的诊断可通过尿液和粪便卟啉的定量来证实。PCT患者排泄的粪便中异粪卟啉的量增加，而VP和HC患者的粪便中粪卟啉Ⅲ的异构体均显著增加。尿卟啉浓度可以用来监测治疗的反应。在大多数情况下，诊断散发型PCT时必须确定有无潜在的肝脏损伤以及是否有明确的铁超载证据，需要对所有患者进行转氨酶、乙肝和丙肝血清学、铁蛋白和甲胎蛋白的检查。常用的检查手段还有肝脏超声(寻找肝细胞癌病灶)，但肝脏活检很少用。在艾滋病毒感染率高的地区，患者应接受艾滋病毒血清学检测。

治疗上，尽可能消除潜在肝病和铁超载的原因。患者应避免饮酒(无论是否被认为是原发性肝损伤的原因)，停用含铁的药物，并停止雌激素或将其改为低全身剂量的经皮制剂。如果可能，应该对病毒性肝炎患者进行治疗。如果首先解决铁超载问题，可能会增加丙型肝炎治疗有效的可能性[9]。铁超载的治疗通常采用静脉切开术(放血法，降低铁蛋白)，也可以采用铁螯合疗法(去铁胺或其他铁螯合剂)作为替代疗法。尤其是当铁超载与贫血有关时(如PCT患者血液透析)，可使用铁螯合疗法[10]。另一种方法，可以用小剂量氯喹或羟基氯喹与静脉切开术相结合治疗，这些药物被认为是通过增加卟啉的排泄而起作用的。儿童首选羟基氯喹，剂量为100 mg(氯喹125～250 mg)，每周2次。然而，这些药物有许多禁忌证，如怀孕、哺乳、终末期肾病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、银屑病、视网膜病变以及目前使用酒精或肝毒性药物等[2]。由于高剂量存在严重肝毒性风险，故不应使用。治疗期间，应采取避免阳光照射。通过行为回避、穿着合适的衣服和涂抹大颗粒二氧化钛防晒霜，可以降低可见光暴露。

2 红细胞生成性原卟啉病(EPP)

EPP是卟啉合成途径中亚铁螯合酶(最后一个催化酶)活性下降至原卟啉在体内蓄积并沉积于皮肤、肝脏、胆管等组织所致的以皮肤光敏感为主的遗传性卟啉代谢障碍性疾病，是一种不完全外显的常染色体显性遗传病[11]。EPP表现为神经性疼痛、水肿，红斑和暴露部位的病变(急性光毒性卟啉病)，是儿童期最常见的卟啉病，其临床特征与PCT有很大的不同。极少数情况下，EPP也可能出现获得性，通常与骨髓异常增生有关，如铁粒幼细胞性贫血[12]。因EPP可诱发荨麻疹，通常是特发性日光性荨麻疹，EPP最初被归类为VI 型日光性荨麻疹[13]。主要特征是皮肤暴露在阳光下几分钟会有灼痛或刺痛感。通常，疼痛感较重，患者可通过避免进一步接触，用冷水或冰袋在皮肤上冷敷，或者使用含有薄荷醇的膏药或类似的非处方制剂，诸如“虎皮膏”(新加坡Haw Par公司)的方法减轻症状。只有在不可避免继续暴露的情况下，内皮损伤才会导致皮肤组织液增多而出现肿胀，有时会出现紫癜。日光反复暴露在这种皮肤上，会出现典型的线状(类似水痘)疤痕和蜡状皮肤增厚，特别是在鼻背和关节处。其他症状，如皲裂出现[14]。掌角化病尤其与典型常染色体隐性遗传相关[15]。这种情况通常出现在儿童时期，父母会注意到婴儿暴露在阳光下会哭闹。由于此病通常情况下缺乏体征，以致被延误诊断。在一项对大多数英国EPP患者的调查中，发现延迟诊断的中位数长达12年[14]。除了皮肤特征，EPP常可影响胆道系统(胆结石常见)，但很少影响肝脏，而且经常伴有轻度贫血(通常为小细胞低色素性)[16]。这一点值得注意的是，如果用铁剂治疗贫血，可能会适得其反。低铁储备似乎对红细胞生成性卟啉病有保护作用。EPP肝衰竭并不常见，在一项对近400名英国患者的研究中仅发现了2例[14]。

EPP的诊断依据是临床症状(皮肤在日光下明显的光敏性损伤)、血浆扫描异常(荧光峰值在630～635 nm)和红细胞中游离原卟啉升高，荧光显微镜下可见红细胞红色荧光阳性。原卟啉不溶于水，胆道是其唯一的排泄途径，故尿中检测不到原卟啉。在诊断时，通常要检查全血细胞计数和肝功能试验(LFTs)。通常建议6个月进行一次的肝功能和红细胞原卟啉检测，以期尽早发现肝功能衰竭的可能证据，即卟啉显著增加可能与随后肝功能衰竭的风险增加有关。

EPP的预防及治疗：根据患者个人情况进行诊断和基因咨询，提供关于环境、行为、服装和局部防晒保护的建议。向患者解释，可见光即可导致皮肤症状，并建议减少可见光暴露量。大多数市售的防晒霜对可见光引起的皮肤病(包括皮肤卟啉病)效果不理想。事实上，大多数含有反射性微粒(如二氧化钛)的防晒霜故意使用小颗粒来提高其紫外线防护效果，并减少其可见光反射，但是，如果与大颗粒二氧化钛防晒霜一起使用，可能有利于可见光的保护[17]。研究表明，H1抗组胺药可以降低具有EPP症状的日光性荨麻疹中的皮肤速发型超敏反应[18]。窄带UVB光疗可以提供有益的保护，部分原因是通过诱导表皮增厚，也可能通过增加色素沉着(晒黑)[19]。有报道称西咪替丁也有一些疗效[20]。Afamelanotide是一种α-黑素细胞刺激素(α-MSH)类似物，可改善EPP中的皮肤光敏性[21]。它增加了真黑素的产生，从而起到直接光保护作用，同时真黑素作为自由基清除剂起作用。此外，α-MSH可以调节皮肤炎症并增加抗氧化酶。但由于导致晒黑，使盲法研究变得困难，虽然对其进行了长达8年的试验研究，但其长期安全性尚不清楚。在欧洲展开的一项为期9个月的多中心随机研究中，服用Afamelanolide的受试者每天在室外阳光直射下没有疼痛的时间中位数为6(0～193)h，而在安慰剂组，这一中位数仅为0.8(0～35)h。在美国的一项为期6个月研究中，给Afamelanolide的受试者在阳光直射下没有疼痛的中位数为69.4(0～651)h，而分配给安慰剂的受试者中位数为40.8(0～224)h。因此这可能是一种非常有效的治疗方法。此外，研究也有困难，尤其是因为患有EPP的人害怕阳光照射，所以在随机研究(欧洲和美国)中，患者的外出次数可能因为他们害怕疼痛的反应，仍然少于他们所能做到的，因此这项研究可能还没有完全体现Afamelanolide的真实疗效。相反地，也有可能许多服用Afamelanolide的人由于接受了积极的治疗后晒黑，使得外出时间更长。这种药物目前已在欧洲获得许可(并获得了成人EPP患者预防光毒性的上市授权)，已在一些国家使用。在早期肝功能衰竭的治疗中，尝试了多种方法来提高胆汁中原卟啉的清除率，如考来烯胺(colestylamine)和活性炭。考来烯胺似乎对EPP中的红细胞卟啉没有影响。肝移植挽救了肝衰竭患者的生命，尽管移植后EPP症状仍然存在，而且由于肝病复发率高，通常将骨髓与肝同时进行移植来预防将来原卟啉肝移植的失败。如果EPP患者确实需要手术，尤其是因EPP肝功能衰竭(卟啉水平通常特别高)而进行的肝移植手术，手术室灯应进行屏蔽，以显著减少蓝色波长的可见光。

3 X连锁原卟啉病(X-linked protoporphyria)

近来，X连锁原卟啉病被描述为一种独特的疾病。曾经，大多数患有这种疾病的患者可能被认为有典型的EPP。但与EPP相比，铁螯合酶的活性没有降低，而是ALA合成酶2的活性增加，而ALA合成酶2只在红细胞系中表达。因此，在这种情况下，原卟啉的增加是由于原卟啉总产量的增加所致。在经典的EPP中，游离原卟啉显著增加，而在X连锁EPP中，由于铁螯合酶具有正常活性，并能将一些过量的原卟啉与二价金属(如锌)螯合，锌螯合原卟啉也增加。这种情况下，不同与传统的EPP，补铁可能是一种有用的治疗方法。

4 变异型卟啉病(VP)

VP是编码原卟啉原氧化酶(PPOX)基因发生突变、PPOX活性降低导致的一种常染色体显性遗传病，PPOX是合成血红素途径中第7个酶，催化原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ，PPOX活性降低导致卟啉前体物质堆积而引起相应临床症状。VP在大多欧洲国家的发病率为7/106，在移民至欧洲的南非人群中发病率较高，达1 200/106。目前我国尚无关于VP发病率报道。VP的皮肤特征与PCT的皮肤特征相同，包括光照部位水疱(以手背和前额为著)，伴瘙痒，搔抓后破溃，破损部位愈合缓慢，愈合后常表现为凹陷性瘢痕和色素沉着。夏季多发，常迁延数周至数月。可伴皮肤脆性增加，一些简单动作(如手插口袋)可导致皮肤损伤。慢性皮肤损害表现为结痂、色素沉着、粟粒疹、多毛症等。急性脑脊髓交感神经症状包括胃肠道症状(腹痛、恶心、呕吐、便秘和腹泻)、神经症状(运动和感觉周围神经病变、肌肉疼痛、上行性麻痹、焦虑、精神病、昏迷、癫痫发作和需通气性呼吸麻痹)、心血管症状(心动过速和高血压)和肾功能衰竭。

VP的诊断复杂，临床上可表现为皮肤症状或急性脑脊髓交感神经症状，或二者同时出现。生化检查包括血浆卟啉化合物升高及尿中粪卟啉Ⅲ、粪便中粪卟啉Ⅲ、原卟啉Ⅸ显著升高，尿胆色素原、血浆ALA可因急性发作严重程度不同而有不同程度的升高；血浆荧光峰值(405 nm光照下)在624～627 nm为诊断VP的特异性指标；通过基因检测发现PPOX编码基因发生突变是诊断VP的“金标准”。研究表明，在VP中对于15岁以上的一级亲属，仍有1/8的患病风险；二级亲属只有1/22的患病风险。

治疗上目前尚无有效根治办法。在皮肤方面同样要减少可见光的暴露(如穿防晒衣，涂抹含有氧化锌、氧化钛的防晒霜等)。避免吸烟、饮酒、饥饿及雌激素、孕激素、抗癫痫药、硫喷妥钠、依托咪酯、磺胺类、利福平等的使用。对轻度急性发作者可口服或静脉应用高糖治疗，每日300～500 g。严重急性脑脊髓交感神经症状者应早期给予血红素制剂(精氨酸血红素或氯高铁血红素)3～4 mg/kg或者250 mg/d治疗，连续静脉给药4 d。研究表明，补充维生素C(150 mg/d)和维生素E(50 mg/d)可增强红细胞内过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶，提高自身抗氧化性、降低细胞氧化损伤。

5 先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)

CEP非常罕见，严重的光敏性会出现光毒性、起泡、慢性溃疡以及光暴露部位的损伤和伤口延迟愈合，并可能出现脾功能亢进、溶血性贫血和血小板减少症。另一特征是红牙，即在 Wood’s灯(一种紫光灯，辐照度峰值在410 nm左右)的照射下牙齿发出褐色荧光。对病情较重的患者要严格避免皮肤和眼睛接触可见的太阳光辐射，必要时可进行骨髓移植。Katugampola等人提出了一个对CEP患者进行多学科管理的计划，以确定是否适合骨髓移植。

6 纯合性和混合性卟啉病

这些症状往往很早就出现了，许多患者的特征包括瘢痕(经常导致瘢痕脱发和并指)。肝源性卟啉病(纯合子遗传性PCT)具有CEP的临床特征，但具有PCT的生化特征。纯合性VP特征明显，表现为儿童时期身材矮小以及光敏性特征，表明有非常严重的PCT，包括疤痕和指弯曲。纯合性VP与急性脑脊髓交感神经系统疾病发作无关。

7 长期管理和预后

皮肤卟啉病多发于暴露在阳光下的皮肤区域，偏好于手背和面部，它与可见光(而不是紫外线)相关。卟啉病多为遗传和酶的相关性疾病，可以通过测定红细胞酶活性或基因检测诊断，但通常除家族研究和识别前所未知的突变，可不进行基因检测[2-3]。通常行卟啉血浆扫描(等离子荧光光谱法)和定量尿卟啉检测，对阳性者的尿液和粪便卟啉进行荧光高效液相色谱检验，以区分PCT、VP和HC。如果高度怀疑获得性PCT，应调查其潜在原因，包括铁蓄积、慢性乙型或丙型肝炎或艾滋病毒，以确定患者是否患有PCT。如果考虑EPP，需要进行血卟啉扫描和红细胞卟啉定量检测。由于卟啉易降解，因此需要对样本在存储和运输中进行避光保存。皮肤卟啉病患者由于需要避免阳光照射，所有患者必须服用维生素D补充剂[2-3]。在皮肤非大疱性卟啉症，考虑到患肝病的风险，特别是原卟啉肝病，建议每年进行肝酶监测[2-3]。对于已确诊的原卟啉性肝病，唯一的治疗方法是肝移植[2-3]。如果怀疑胆结石，需行腹部影像学检查[3]。达到临床缓解的PCT患者应每年进行监测尿卟啉的剂量，如果再次升高，应重新开始治疗[2]。持续地维持卟啉升高的所有患有皮肤大疱性卟啉病患者，应该在45～50岁时开始通过肝脏成像每6～12个月筛查肝癌1次[2]。