EB病毒所致相关疾病肝损害的研究进展

钟绍文，刘 泽，司秋圆，黄艳智*

（长春中医药大学，吉林 长春 130000）

1 EB病毒概述

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）为嗜人类的淋巴细胞疱疹病毒，1964年由Epstein等首次在非洲儿童的淋巴瘤组织培养中发现[1]。EBV有噬B细胞特性, 若受体细胞具有内吞作用时，那么该病毒就会非常容易的进入到被感染细胞当中[2]，使B细胞抗原改变，激活T细胞，转化成有细胞毒性的效应T细胞，从而引起相应组织损伤。EBV可以感染B细胞,、T细胞、NK细胞、单核巨噬细胞等, 而EBV编码抗原VCA、EBNAs等也能进一步激活T细胞[3]。

EBV肝损伤机制是EBV感染细胞的脂质过氧化反应产生了自由基亢进，其毒性作用导致肝细胞受损；又因B淋巴细胞的大量激活引起淋巴结及肝脾肿大，EBV本身对肝细胞并没有直接的杀细胞作用[4]。另外，EBV所致肝损伤还可使许多细胞过程受影响,如DNA修复、细胞信号传导、细胞凋亡等，并使糖酵解, 糖异生、蛋白质、脂肪、胆汁分泌和营养素平衡的代谢发生改变[5]。

2 EB病毒相关疾病肝损害

EB病毒感染多指人群感染 EBV 后的一种携带状态，可无临床症状[6]。其中，EBV感染后，青少年多为传染性单核细胞增多症（IM），EBV感染后，在人B细胞内建立潜伏感染，只表达潜伏抗原(包括LMP-1、LMP-2、EBER、

EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP等) , 感染者将成为终生带病毒者；在机体免疫功能受损和某些因素触发下, 潜伏的EBV可以被再激活, 引起病毒复制及临床疾病[7]，可造成全身性感染，引起急性肝功能损害诱发急性肝炎，进一步可导致重症肝炎，严重危害患者生命健康[8]。而慢性活动性EBV感染（CAEBV）、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（EBV- HLH）就是在EBV持续感染T淋巴细胞或NK细胞后，造成了EBV相关的淋巴组织增生症，从而引起肝损伤。

2.1 IM

IM主要表现为：高热、咽峡炎、颈淋巴结肿大，有的还有外周血异形淋巴细胞增高、肝脾的肿大、皮疹等。原发EBV感染80%～90%有肝脏受累，多能轻微自限，也有发生肝衰竭死亡的病例[9]。EBV所致肝损害多见于7岁以下的儿童，可以只表现为血清中的转氨酶的上升，也可以仅仅表现为ALP和GGT升高，或均升高的情况[10]。单纯EBV感染人体引起相应靶脏器出现形态和功能改变以儿童居多，且肝损害出现明显黄疸者少见[11]。有少数肝脏损害表现为血清的直接胆红素升高和胆汁淤积性的黄疸，在黄疸相关的病例中，血清胆红素的升高常表现在急性EBV感染的早期阶段，大多在7天后恢复到正常水平。EBV所致肝损害的病理机制：EBV本身并不感染肝细胞和胆管上皮细胞，往往是EBV感染后淋巴细胞浸润导致的免疫损伤(如IM、CAEBV和EBV．HLH)。EBV感染的CD8+T细胞可选择性的被肝脏捕获，肝库否细胞表达可溶性分子, 包括TNF-α、Fas配体、IFNγ和从而导致肝脏损伤[12]。

IM感染后多数预后良好，以对症治疗为主，少数有并发症的患者则预后欠佳，极少数将发展为爆发性IM或致死性IM，死因常为爆发性肝炎、EBV- HLH所致的严重出血倾向和肝衰竭。

2.2 CAEBV

CAEBV以发热、咽峡炎等IM症状持续存在或退而复现，伴有多器官损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症的一类疾病。根据克隆性增生，可分为T 细胞型、NK细胞型和B细胞型。NK细胞型和T细胞型外周血中CD16+ HLA- DR+的大颗粒淋巴细胞和 CD4+/ CD8+ HLADR+的 T细胞分别增多，可为寡克隆或单克隆增生；而B细胞型外周血中CD19阳性的细胞明显降低。日本以T细胞型和NK细胞型多见，而美国以B细胞型为主[13]。CAEBV 可表现为慢性IM 症状或持续肝脏损害。若患儿免疫反应过于强烈或存在有免疫缺陷的相关疾病，将产生严重免疫损伤，造成活动性感染，器官衰竭等。

CAEBV的预后较差，可最后发展为淋巴瘤。最终治愈性方法是造血干细胞移植，有文献报道异体干细胞移植对于免疫重建彻底清除EBV感染有望彻底根治慢性活动性EBV感染[14],但移植后并发症高, 仍有复发病例。在移植之前，可先通过联合化疗方案控制病情，而没有经过干细胞移植的患儿则预后不良，较常见的死亡原因有恶性肿瘤、机会性感染及病毒性噬血综合征。

2.3 EBV-HLH

HLH是严重威胁患儿生命的多器官过度炎症反应综合征，以高热、淋巴结及肝脾肿大、高甘油三酯、低纤维蛋白原血症、血细胞减少为特征。 HLH 分为两种类型：原发性HLH 和继发HLH。原发性HLH主要包括家族性HLH和具有HLH相关免疫缺陷综合征； 继发性HLH主要发生于各种感染相关的因素、内源性因素（自身免疫病、恶性肿瘤等）以及药物因素导致，其中又以EBV感染常见。因EBV感染后，使NK、CTL细胞功能缺陷，形成大颗粒的异常增生的淋巴细胞，使 Th1/ Th2失调，使 IFN-γ、 IL-6、GM- CSF的升高，产生了巨噬细胞活化，并与活化的T细胞一起浸润组织，而细胞因子也作用于组织，从而引起组织的广泛损伤。其病理学特征为良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润器官伴明显的噬血细胞增多（骨髓单个核细胞中：巨噬细胞＞3%或骨髓穿刺巨噬细胞数＞2500/ ul）。HLH在组织学表现为组织细胞、巨噬细胞的过度增生，可见网状内皮系统内的混合淋巴组织细胞的堆积。

HLH病情进展迅速，因此，早期识别和诊治对于预后非常重要。对于符合HLA诊断，或高度怀疑而暂未确诊的病势凶险的患儿均应积极开始治疗；对于进展相对缓慢的患儿可明确诊断后，再行HLH治疗。对于病情稳定，症状相对较轻的患儿，可先加用糖皮质激素，如不能控制者，可加用依托泊苷（ VP-16）和环孢素 A( CSA)治疗。

3 小 结

综上所述， EBV在人群中普遍易感，其原发感染可引起 IM，如无并发症，通常无需抗病毒治疗，EBV也可引起 CAEBV、EBV- HLH、X-连锁淋巴细胞增生综合征，大多数预后不良。目前认为临床发生EBV感染后，患儿大多表现为轻度肝损害，重者则可能发展为肝衰竭。EBV感染所导致的肝功能损害可以经过对症支持治疗而自然缓解，如果有明显的肝功能损害者应卧床休息，使用抗病毒药物等支持治疗。 CAEBV和 EBV- HLH出现肝损害时，以针对原发疾病治疗为主，除常规对症支持治疗外，需进行骨髓移植和化疗，而此时的阿昔洛韦等相关的抗 EBV治疗是无效的。深入了解 EBV感染所致肝损害的作用机制，对阐明与之相关的疾病的发生、发展机制有着十分重要的意义，并且对 EBV相关肝损害的发病机制研究、早期诊断、免疫治疗和基因靶向治疗起到积极的指导作用。