肠道微生物菌群失调与CNS相关疾病

李凤，陈长春

肠道微生物菌群参与人体的消化系统、内分泌系统、循环系统、神经免疫系统等运转过程，在人类健康和疾病过程中起着至关重要的作用。早在20世纪就有学者提出宿主的肠道最初是处于无菌状态的，认为起初的定植菌群受母体、环境、生活习惯等因素影响，即宿主肠道微生物菌群的成分和构成比与其生存的外界环境及本身的遗传因素息息相关，因此肠道微菌群能在一定程度上反应宿主的遗传背景及环境背景[1]。在正常生理状态下，肠道微生物菌群维持一种相对稳定的状态，以确保机体的健康。但机体内外环境的变化会引发肠道微生物菌群失调，从而影响宿主的新陈代谢和免疫反应，可进一步导致胃肠道功能紊乱及各种胃肠外疾病。近年来，有研究提出脑-肠轴这一概念，指出脑-肠轴是一种连接大脑、CNS、肠神经系统以及自主神经系统的神经双向通路[2]。外界和机体的相关传入信息经大脑整合后，可以直接作用于胃肠道部位的平滑肌细胞，或者沿自主神经和神经内分泌系统传递调控信息至胃肠道神经丛，从而实现脑-肠轴的运转[3]。近年来，越来越多的研究发现，肠道微生物菌群失调与多种神经系统疾患的发生发展息息相关，如帕金森病(PD)、脑卒中、Alzheimer’s病(AD)、多发性硬化、抑郁症等[4-5]。肠道微生物菌群对机体健康和疾病影响方面的研究是一个新兴的、动态发展的生物学和医学领域，本文对肠道微生物菌群与CNS相关疾病的发生发展做一综述，以提高临床医师的对疾病新的认识，为CNS相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

1 PD

PD患者的病理特征是大脑细胞中的一种错误折叠蛋白，即α突触核蛋白。PD患者在临床上除了一些特征性的运动症状的表现外，往往还合并一些相关非运动症状(自主神经功能障碍、精神障碍等)[6-7]。有些帕金森患者临床发病前数年就已出现胃肠道症状，如便秘、吞咽困难、肠道菌群改变和肠道渗漏等表现。2003年，法兰克福大学神经解剖学家Heiko Braak基于对帕金森患者尸检样本观察发现，在疾病发展的早期，帕金森患者控制肠道的CNS部分就积累了错误折叠的α突触核蛋白，因此提出帕金森的病理可能始于肠道的观点。自此以后，不断有学者提出PD的发病机制有可能起源于胃肠道系统，与肠道微生物菌群失调息息相关[8]。Scheperjans等[9]纳入72例PD患者及72名健康对照者进行观察，发现帕金森患者的肠道微生物菌群组成较正常人群发生改变，并提出异常的肠道微生物菌群的组成可以通过干扰肠神经元的活动，从而影响宿主细胞碱性核蛋白的分泌以及迷走神经的传入活动，进而影响PD程的进展。2016年有学者研究发现，帕金森患者的胃肠道幽门螺杆菌定值率较普通人高；感染幽门螺杆菌的患者更易发生PD，并且幽门螺杆菌感染可能通过使大脑多巴胺能神经元退化进而导致帕金森症状的进展[10]。另有研究证实，根除幽门螺杆菌治疗能提高左旋多巴的治疗效果，并能改善患者的震颤、僵硬和行走能力[11]。Keshavarzian等[12]的基因组研究分析显示，参与脂多糖生物合成的相关基因在帕金森患者中上调，这表明失调的微生物菌群可能通过激活宿主的免疫系统，导致帕金森等神经退行性疾病。Holmqvist等[13]发现，肠道微生物菌群可以通过迷走神经通路影响PD的病程。该研究向野生型大鼠的肠壁注入从帕金森患者体内分离的α突触核蛋白，结果发现，α突触核蛋白沿着迷走神经进入迷走神经背侧核，最后进入中脑黑质部位。

基于这些研究结果，有学者提出，以肠道微生物菌群为基础的粪便微生物移植疗法来治疗PD，即FMT疗法。该疗法的基础思想是选取健康成人的粪便标本，经过滤后，将滤液输入肠道微生物菌群失调及功能紊乱的宿主肠道内，通过减少有害菌的数量及增加有益菌的比例来恢复本已紊乱的肠道微生物菌群[14]。作为一种新兴疗法，FMT疗法已被研究用于治疗PD、肥胖、抑郁症及多发性硬化等疾病[15]，可为PD等神经系统疾病的治疗提供一种新思路。

2 AD

AD是目前老年人群中常见的一种神经系统退行性疾病，随着世界范围内人口老龄化的加剧，AD的发病率越来越高。近年来，三甲胺N(TMAO)作为肠道细菌的重要代谢产物之一而备受关注。2017年有学者在人类CSF中首次发现TMAO的存在[16]。Minter等[17]在AD小鼠模型中证实，肠道微生物菌群可能促进神经退行性CNS疾病如AD的发生发展。既往研究发现，Aβ肽及tau蛋白作为两种内在变形蛋白，与AD发病相关[18]。TMAO可以通过增加Aβ肽及tau蛋白的寡聚化结构，来稳定内在变形蛋白的聚合过程，并促使CNS的Aβ肽沉积，参与AD的发生发展过程[19]。然而，Tseng等[20]提出，TMAO可以促进磷酸化的tau蛋白与微管结合以及神经微管蛋白的组装，从而对AD起保护作用。这两者观点有明显差异，需后续研究进一步证实TMAO在AD发病机制中的作用。2013年Tillisch等[21]招募女性志愿者长期饮用含有5种益生菌的发酵乳制品，借助功能磁共振发现，志愿者CNS的额叶、颞叶海马等控制大脑记忆和感觉的相关区域的活动发生了变化，在一定程度上证实了肠道有益微生物菌群可以调节宿主的记忆及情绪。Szekely等[22]研究发现，非甾体消炎药能使AD的发病率下降，进而考虑到宿主的肠道微生物菌群代谢很有可能参与了AD的发病过程。另有研究发现，肠道微生物菌群中部分有益菌(乳酸菌和双歧杆菌等)的体内代谢产物谷氨酸能在一定程度上提高宿主的记忆及认知能力，使AD的发病率降低[23]。

总之，近年来不断有研究证实有些肠道微生物制剂可以调整肠道微生态的平衡，从而增加CNS的GABA以及神经营养因子量，调整机体免疫系统，保护神经元。因此，可以进一步加大对肠道微生物制剂的研究，为改善AD的神经系统症状及肠道相关症状寻求新的有效治疗方案。

3 脑卒中

脑卒中是由于多种原因导致颅内外血管病变，造成机体出现局灶性神经功能缺损症状或引发CNS损伤的脑血管疾病，具体可分为缺血性脑卒中及出血性脑卒中。缺血性脑卒中较出血性脑卒中发生率高，其高发病率、高致残率及高致死率严重影响患者的生存率及生活质量[24]。近年来不断有研究提出肠道微生物菌群失调会增加罹患高血压病、糖尿病、肥胖等的发生率，而糖尿病、肥胖等是颅内外血管动脉粥样硬化斑块形成的高危因素，增加缺血性脑卒中的发病风险，影响患者疾病的发生发展及愈后。Turnbaugh等[25]建立无菌小鼠模型，分别将超重组和体质量正常组小鼠的肠道微生物移植到无菌小鼠的盲肠内，结果显示超重组小鼠的微生物群从特定食物中获取的能量明显高于体质量正常组小鼠的微生物群，说明肠道微生物菌群影响机体从食物中获取能量的能力，从而影响体质量。另有研究提出，机体肠道微生物菌群的改变可产生过量的脂多糖。脂多糖通过肠轴膜进入血液可引发炎症反应，促进高脂饮食，导致肥胖及高代谢综合征，增加缺血性脑卒中的发病风险[26]。Blandino等[27]研究发现，当机体肠道微生物菌群的结构及功能发生改变时，机体会被诱导出慢性炎症反应，产生胰岛素抵抗。这是糖尿病发生发展的高危因素，可以导致缺血性脑卒中。Zhu等[28]研究提出，胆碱类药物被肠道菌群代谢为三甲胺，进入肝脏后，在黄素单加氧化酶作用下转化成TMAO。TMAO在脂质、糖、蛋白质代谢过程，胰岛素抵抗，炎症，血栓形成等一系列病理生理过程中起着至关重要的作用。该物质可以抑制胆固醇的逆向转运，增加泡沫细胞形成，提高血小板高反应性，增加血栓形成的风险，从而促进动脉粥样硬化的形成，增加缺血性脑卒中的发病机率。

另外，不少实验和临床研究也强调了肠道微生物菌群在缺血性卒中发病机制和病程中的重要性，并且提出肠道微生物菌群可能通过调节CNS抗原特异性免疫反应影响脑缺血性脑卒中的结局[29]。Tascilar等[30]发现，大脑中动脉阻塞小鼠模型的部分肠道细菌在缺血性脑卒中症状发生之前出现了从肠道到血液的易位现象。另外，肠道细菌在小鼠缺血性脑卒中发生后从肠道转移到睾丸等器官，有些模型后期还会出现全身炎症反应，引起卒中后感染，但这一过程所涉及的确切机制尚不清楚，有待进一步研究[31-32]。最近的一项研究表明，缺血性脑卒中发生后，肠道微生物菌群的变化与脑卒中后的生物失调和炎症性免疫反应的诱导有关，平衡菌群移植方案可改善部分缺血性脑卒中的预后[33]。这些涉及肠道菌群与缺血性脑卒中发病的相关性研究可为脑卒中的预防及治疗提供新的途径。

4 多发性硬化

多发性硬化作为一种CNS脱髓鞘疾病，具体发病机制尚不明确，考虑与自身免疫机制、环境、遗传、病毒感染及个体差异等因素相关[34]。随着近年来对肠道微生物菌群失调与CNS疾病研究的不断加深，越来越多的研究关注到肠道微生物菌群失调与CNS脱髓鞘疾病的关系，寻求可能存在的发病机制。起初研究发现，宿主肠道中有益菌群比例减少会加强肠道及CNS炎症反应，如Tremlett等[35]发现当多发性硬化患者肠道菌群中的有益菌群梭杆菌减少、有害菌群古生菌属比例增加时，患者病情易反复发作。Berer等[36]将多发性硬化患者的粪便和健康对照组的粪便分别植入模型小鼠体内，结果提示植入多发性硬化患者粪便的小鼠更易罹患CNS脱髓鞘疾病，说明肠道菌群与多发性硬化存在密切联系。另有研究纳入复发缓解型多发性硬化患者和年龄性别相匹配的正常对照组，结果提示复发缓解型多发性硬化患者肠道菌种中拟杆菌属及普氏菌属等具有抗炎作用的有益菌属菌群数量下降，而有害菌属假单胞菌属的菌群数量增加[37]。Jangi等[38]研究提示，多发性硬化患者经过正规治疗后，肠道菌群中有益菌属普氏菌属数量比治疗前增加。近年来还有研究显示，色氨酸经肠道细菌代谢后的产物可以通过芳烃受体作用于小胶质细胞，进一步调控星型胶质细胞，从而发挥抗炎作用。给多发性硬化小鼠模型喂食缺乏色氨酸的食物一段时间后，其症状较前加重，病程持续时间长。而补充富含色氨酸的食物一段时间后，小鼠的症状较前明显好转[39]。这项研究对多发性硬化的治疗方面也起到一定的指示作用。

5 抑郁症

抑郁症患者常有显著且持久的心境低落，易合并自伤、自残甚至自杀情况，对家庭和社会造成严重不良影响。当患者长期处于抑郁状态时，一方面会严重影响自身情绪，另外机体的内分泌、免疫系统以及胃肠道消化系统、肠道黏膜屏障功能也会受到不同程度的影响。随着近年来对肠道微生物菌群失调与CNS疾病研究的不断加深，有学者也关注到肠道菌群失调与抑郁症等精神疾病之间的关系，寻求可能的致病原因及新的治疗手段。Kelly等[40]分别向两组大鼠体内植入抑郁症患者及健康成人的粪便，结果发现，植入抑郁症患者粪便的大鼠更易有抑郁倾向表现。该研究表明，宿主肠道微生物菌群失调可能参与抑郁症的发病过程。国内也有研究验证了这一想法。Zheng等[41]发现，重度抑郁患者肠道内有益菌群(放线菌)的数量比有害菌群(拟杆菌)的数量少。进一步将重度抑郁患者和健康对照组的肠道微生物菌群分别植入到无菌小鼠肠道内，结果发现植入重度抑郁患者肠道菌群的无菌小鼠明显表现出抑郁状态。另外关于卒中后抑郁方面，Fan等[42]等利用基因测序平台进行定量分析发现，该类患者的粪便标本中16S RNA V3区与健康成人有显著不同，提示卒中后抑郁患者肠道微生物菌群的多样性和成分与健康成人也存在差异。

既往抑郁症发病机制方面的研究主要集中在颅内分子异常学说方面，而由此制定的相关抗神经递质失衡的治疗方案仅能改善50%左右患者的临床症状。这一现象可能与疾病发病机制的研究不够完善有关。肠道菌群失调致抑郁症学说带来了一些治疗方面的新想法。2016年有学者提出，宿主肠道微生物菌群失调引起的肠道微生物紊乱与半胱氨酸天冬氨酸酶引发的炎症反应息息相关，在使用半胱氨酸天冬氨酸酶抑制剂治疗后，患者的焦虑抑郁症状可以得到一定程度缓解[43]。但目前关于调整肠道微生物菌群治疗抑郁症的疗法多局限于动物实验，有待进一步临床研究进行证实。

本文对近年来关于肠道菌群失调对CNS疾病影响的相关研究进行整理综述，以求能进一步了解肠道菌群在PD、AD、缺血性脑卒中、多发性硬化及抑郁症等疾病发病机制中所起到的作用，从而以一种新的观念去寻求新的诊疗手段，以求降低疾病发病率、复发率，并且改善患者的临床症状和愈后。