动脉导管未闭对超低出生体质量儿脏器功能的影响

宋艺凡 李 娟

中国医科大学附属盛京医院第二新生儿科（辽宁沈阳 110004）

动脉导管是主动脉降部与左肺动脉根部之间维持胎儿期特殊血液循环的正常通道，新生儿出生后随着胎盘剥离和呼吸建立而逐渐闭合。新生儿出生后动脉导管开放持续72 小时以上即为动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）[1]。PDA 是早产儿常见的心脏异常，发生率随胎龄和出生体质量降低而增加。超低出生体质量儿（extremely low birth weight infants，ELBWIs）PDA发生率高达40%～60%，约30%的ELBWIs 可在生后1 周内实现导管自发闭合[2-3]。PDA 导致的持续左向右分流导致ELBWIs 支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）或脑损伤、心力衰竭、肾损伤、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）等并发症。本文重点阐述PDA的结构特征、血流动力学及其对ELBWIs多脏器功能的影响，从而进一步指导临床治疗，改善ELBWIs存活质量。

1 PDA结构特征

位于降主动脉与肺动脉之间的动脉导管是胎儿期血液循环的重要通道，右心室输出的血绕过无通气功能的胎儿肺，通过动脉导管经体循环流回胎盘从而进行气体交换。动脉导管作为一个分流器，使大部分含氧血绕过肺部直接输送到大脑和其他重要器官[4]。动脉导管内膜由包含氧感受器的平滑肌细胞和释放血管活性物质的内皮细胞组成，胎儿期主要通过低氧和血管活性物质维持动脉导管开放。动脉导管分流在ELBWIs出生后正常的过渡循环中也起着重要的生理作用，主要表现为生后肺循环阻力迅速下降，体循环阻力升高，动脉导管出现暂时性左向右分流，在出生后10 分钟内提供近50%的肺血流量。随着肺血流量的增加，回左心血量增加，使左心排血量增加，有助于ELBWIs生后由胎儿向新生儿过渡期脑供氧和脑组织氧合的增加[5]。随着生后呼吸功能的建立，动脉氧分压升高，抑制氧敏感性电压门控钾通道，导致细胞膜去极化，激活L 型钙通道使细胞内Ca2+增加，促进动脉导管收缩。Rho-激酶、细胞色素P450和内皮素-1也共同参与氧诱导动脉导管收缩[6-7]。此外，内源性血管扩张物质前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）水平在出生后3 小时内迅速下降，PGE 2 受体数量也减少，促进动脉导管平滑肌细胞收缩，使其发生功能性闭合。降低的血浆渗透压通过瞬时受体电位离子通道3 增加血管平滑肌细胞内Ca2+、谷氨酸增加去甲肾上腺素的产生、缓激肽通过BK-1受体产生收缩作用、皮质类固醇与吲哚美辛降低动脉导管对PGE2的敏感性等也可促进动脉导管收缩[7-8]。动脉导管收缩导致内层的内皮细胞功能障碍并脱落，胶原纤维暴露，血小板在此黏附聚集形成血小板栓子，封堵缩窄的动脉导管残腔，局部单核/巨噬细胞以及T淋巴细胞聚集、肌肉收缩及组织重塑共同促进动脉导管重构和解剖性关闭[9]。

ELBWIs 动脉导管平滑肌发育不成熟，管壁薄，管腔相对较大，内膜的厚度也小于足月儿，如平滑肌细胞长时间暴露于低氧环境，氧敏感性电压门控钾通道的敏感性降低，钾电流增加，细胞内Ca2+减少；ELBWIs动脉导管可产生较多PGE2，对PGE2的敏感性较正常新生儿高，且PGE 2 的代谢速度慢，导致动脉导管持续开放甚至不闭合[10]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、气体信号分子（NO、CO、H2S）及调控平滑肌细胞增殖和迁移的因素如维甲酸、转化生长因子β 1 和Notch 信号等也与PDA 发生有关[7]。因此，ELBWIs 较正常新生儿发生PDA的可能性更大。

2 超低出生体质量儿PDA的血流动力学

常见的PDA 流动模式分为5 种：肺动脉高压型（pulmonary hypertension pattern）、双向型（bidirectional pattern)、生长型（growing pattern）、搏动型（pulsatile patterns）和关闭型（closing pattern）[11]。肺动脉高压型为完全右向左分流，提示存在严重的肺动脉高压；双向型为收缩期右向左分流，舒张期左向右分流，提示肺动脉压升高；生长型为几乎完全左向右分流和小部分右向左分流，提示肺动脉压降低；搏动型为完全左向右分流，但收缩期和舒张期血流速度差异明显；关闭型为完全左向右分流且收缩期和舒张期血流速度无明显差异，一般提示导管收缩。其中，生长型和搏动型提示有血流动力学意义的PDA。研究显示，胎龄＜28周的极早期早产儿在生后第一周内，有血流动力学意义的PDA会导致体循环收缩压和舒张压下降，脉压差无明显变化[12]。大量左向右分流会导致左房和左室扩大，肺静脉和升主动脉扩张，左室舒张末期压力升高，左房和肺静脉压力也随之升高。左向右分流导致的左室容量负荷增加及压力负荷降低使左心排血量增加，主要通过两种机制实现：一种是降低后负荷，一种是通过未闭的卵圆孔增加右心室输出量，而不是依靠心室收缩力和心率的变化[13-14]。肺循环血量增加，即肺循环窃血可使体循环动脉压和周围组织灌注降低，器官血流重新分布。正常情况下，收缩期和舒张期都为顺行器官血流，而PDA时左向右分流使降主动脉舒张期血流逆行[11]。影响动脉导管血液分流的因素包括导管内径、疾病及肺循环与体循环的压力差，持续左向右分流可导致机体多种并发症[15-16]。

3 PDA对ELBWIs脏器功能的影响

3.1 肺

ELBWIs 肺泡数目少且体积大，肺发育不良，肺循环毛细血管密度较低，血管横截面积较小，气体交换表面积少；肺血管系统对缺氧和血管扩张剂反应差，肺动脉内肌组织少，血管张力低，当经导管的血液分流量较大时肺血管不能有效收缩，更易导致肺循环血流量超负荷。ELBWIs 对氨氯吡咪敏感性肺泡上皮钠通道（amiloride-sensitive alveolar epithelial sodium channel，ENaC）的表达较足月儿减少，肺部排出液体的速度慢，易造成液体潴留在肺组织间隙[17]。肺损伤和肺成熟程度与血流动力学有关，胎儿期肺血管横截面积低有助于维持较高的肺循环阻力，限制肺血流量。出生后肺血管阻力下降，当伴有血流动力学意义PDA时，经导管的左向右分流使肺血流量超过左心室容量，微血管灌注压增加，液体在肺间质和肺泡聚集，导致肺间质和肺泡水肿，呼吸做功增加，气体分子弥散距离增加而限制气体交换[18]。同时，血浆蛋白渗漏到肺泡腔会抑制表面活性物质的功能，增加未成熟肺泡的表面张力，肺顺应性降低，导致机械通气时间延长。ELBWIs 长期暴露于过多的肺血流量会延缓肺血管成熟，这也是BPD的病理特点之一[19-20]。机械通气可以抑制新生血管的生长和肺重塑相关基因的表达，增加肺炎炎症相关基因的表达，引发肺部炎症级联反应，导致肺泡简单化、微血管通透性增加及肺液增多。肺淋巴液的代偿性增加可以抑制肺内液体的积聚，将肺血流动力学变化降至最低。ELBWIs 肺淋巴回流机制不完善，清除肺液能力极差，液体潴留在组织间隙，长期肺水肿影响肺发育，机械通气时间亦相应延长[21]。炎症反应、肺血增加和肺血管成熟度异常均可促进BPD 发生。研究报道，PDA 为BPD 的独立危险因素之一，尤其是机械通气时间超过48小时的患儿，BPD的发展与中、大型PDA有关[22]。动脉导管血流量及PDA持续时间与BPD风险可能存在剂量依赖关系，随胎龄降低和导管血流量增加而增加，PDA 暴露时间每增加1 周，BPD 危险度增加70%[18,23]。由于伴RDS的ELBWIs存在差异性灌注，即低通气段的肺血流量较少，而肺其他区域的灌注较多，导管分流将导致灌注肺段的血流量进一步增加引发肺水肿[24]。

3.2 脑

脑血管自我调节系统可以维持稳定的脑血流量，脑血管发育不成熟和脑血流动力学紊乱是ELBWIs脑损伤的病理基础[25]。ELBWIs侧脑室室管膜下生发基质毛细血管壁仅包含一层内皮细胞，缺乏肌肉和结缔组织支撑，压力-血流调节系统自主调节能力差，即脑血管不能随脑灌注压的增高或降低而收缩或舒张，轻微血流波动即可引起脑组织局灶性缺血性病变。研究发现，动脉导管血流量与大脑中动脉平均血流速度呈负相关，当PDA分流量较大时，大脑中动脉血流量减少导致脑组织灌注不足，脑血流动力学不稳定，脑血管自我调节功能衰竭，微血管壁出血，增加IVH 及脑室周围白质软化的风险[26]。伴PDA 的ELBWIs 舒张期脑血流速度显著降低，脑实质内小血管可出现短暂的断流现象，导致脑组织暂时缺血，增加再灌注性脑损伤的风险。PDA是IVH、神经发育不良、脑室周围白质软化和脑性瘫痪的危险因素[27-29]。研究显示，有血流动力学意义PDA患儿的脑氧饱和度降低，PDA持续时间过久会造成细胞与组织缺氧，导致大脑神经元广泛坏死及白质损伤[30]。接受外科治疗的PDA 患儿脑组织容积显著减少，这也是感觉神经受损的重要危险因素[31]。术前慢性左向右分流、术中脑氧饱和度降低以及术后血流动力学不稳定可能是造成脑损伤的原因[32]。研究报道，PDA结扎术后24小时内，随着血流动力学的改变，脑氧饱和度稳定升高，并通过增加收缩压、舒张压及脑血流速度改善脑灌注[27]。

3.3 心脏

ELBWIs 心肌细胞体积小而含水量多，缺少胶原纤维支撑，心肌的收缩和储备能力不足，心室舒张功能差，通过导管的左向右分流可导致体循环低灌注和心室容量负荷加重而容易诱发心力衰竭。持续容量超负荷使左心大小和形状均发生明显改变，起初心肌可以通过代偿避免ELBWIs在妊娠期或生后早期即出现心力衰竭，在持续暴露4周后，左心室壁逐渐增厚发生结构改变，最终导致左心重塑，10 周内趋于稳定并恢复到正常的大小和形状[14]。无PDA 的早产儿生长速度快，代谢需求增加，约需4周时间才能达到与生后3天的PDA患儿相同的左房和左室大小，进一步证明伴PDA的ELBWIs早期出现左心增大主要由心脏重塑所致[33]。如果出生后肺血管阻力急剧下降，左心室迅速出现容量超负荷导致心力衰竭，无足够时间发展为心室肥厚。PDA时衡量左室输出能力的重要因素是冠状动脉血流量，它依赖于主动脉舒张压和左室舒张压的差值即灌注压；当动脉导管较大时，主动脉舒张压降低，左室舒张压升高，灌注压明显降低，由于冠脉灌注减少而增加的心肌代谢需求及超过Starling曲线的心肌细胞拉伸可导致心室功能受损。血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平可反映左心室功能变化，PDA时BNP水平与分流量密切相关，如左心室血容量急剧增加，导致压力超负荷，血浆BNP水平随之升高。

3.4 肾脏

ELBWIs 肾单位数目和肾体积均较足月儿少，血管自我调节系统不成熟，导致肾血管阻力增加、血浆肾素活性升高、肾小球滤过率降低、皮质灌注减少、尿量减少及远端小管对钠的重吸收减少，从而增加对低灌注的敏感性。PDA 可降低腹主动脉血流及腹腔动脉和肾动脉的平均血流速度，使肾灌注不足而导致肾功能不全甚至肾衰竭[15]。由于肺循环窃血现象和局部血管阻力增加，ELBWIs 代偿性增加心排血量仍不能维持正常肾血流量[34]。研究报道，PDA可增加体质量＜750 g 的ELBWIs 的急性肾损伤发生[35]。部分自发闭合的PDA 早产儿发生急性肾损伤可能与应用肾毒性药物有关[36]。ELBWIs在生后早期常接触肾毒性药物如治疗PDA的非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drug，NSAID）。NSAID单独或与氨基糖苷类等肾毒性药物联合应用损伤ELBWIs 肾脏的主要机制为：ELBWIs 肾脏依赖PGE 2 维持肾灌注和肾小球滤过率，NSAID对PGE2合成的抑制可导致肾灌注和肾小球滤过率急剧下降，从而导致肾小管功能不全、水潴留和钠流失增加[37,38]。除急性肾毒性作用外，NSAID对肾脏的结构和功能也会产生长期不良影响。与药物治疗相比，手术结扎PDA的ELBWIs肾衰竭发生率较低，但结扎带来的短期和长期不良反应如体温过低、心肺不稳或接触麻醉药物等导致的肾灌注不足仍会造成肾损伤[39]。

3.5 胃肠道

ELBWIs 肠黏膜上皮细胞间连接的完整性低，胃肠蠕动差，主要靠肠上皮细胞起保护作用，任何破坏这一屏障的因素都会激活黏膜下敏感组织的炎症反应。ELBWIs 肠道自我血流调节能力在生后数周内尚未成熟，围生期体循环低灌注及局部血管活性物质失调所导致的肠道缺血易促进NEC 发生[40]。NEC 是一种严重的早产儿胃肠道疾病，除肠上皮细胞易对细菌产生过度炎症反应外，缺血缺氧诱导的肠系膜灌注受损也参与其发生[41]。ELBWIs 胃肠黏膜代谢率高，接受约80%的肠道血流量，PDA时心排血量降低，腹主动脉血流减少，肠系膜血流速度减慢，由肠道缺血引起的肠黏膜应激反应及早产本身带来的免疫和屏障功能破坏、防御和修复能力不足共同参与促炎症级联反应的激活，从而导致NEC发生[42]。研究报道，吲哚美辛治疗有血流动力学意义的PDA时，可通过调节肠道炎症递质而降低NEC发生风险[43]。

3.6 眼

ROP是早产儿视网膜血管增生性疾病，随着早产儿存活率的升高，ROP发生率增加[44]。早产干扰神经发育过程，视神经和视网膜作为中枢神经系统的一部分，也可能受影响。ELBWIs视网膜神经和血管发育不成熟，血管形成不完全，氧气可诱导视网膜血管缺失。已有研究证实，PDA是ROP的独立危险因素[45]。PDA导致的视网膜血管灌注减少及肺功能恶化均与ROP有关，脉络膜血管系统是视杆细胞的主要供氧来源，血管灌注减少导致的缺氧可损害未成熟的视杆细胞，从而诱发ROP。肺功能恶化使机械通气参数增加，早期未成熟视网膜暴露于高氧环境中，VEGF生成减少，抑制正常视网膜血管内皮细胞迁移，导致血管闭塞，加重视网膜缺血；晚期则通过诱导产生和释放VEGF影响新生血管生成[46]。NSAID 结合氧疗通过改变体内正常的前列腺素级联反应，抑制血管平滑肌收缩，导致视网膜血管持续扩张，诱发严重的ROP[47]。大剂量的吲哚美辛通过增加视网膜对VEGF的摄取，促进视网膜新生血管生成，增加ROP 风险[48]。手术结扎PDA 导致的术后心肌功能障碍及炎症效应也可通过影响视网膜血流动力学增加ROP发生[49]。

综上，动脉导管分流在ELBWIs出生后正常的过渡循环中起重要作用，可将大部分含氧血绕过肺部直接输送到大脑和其他重要器官，而动脉导管持续开放导致的左向右分流可引起机体多种并发症。作为早产儿中最常见的先天性心脏畸形，PDA影响早产儿尤其ELBWIs多脏器功能甚至危及生命。综合评估器官功能及合理治疗将有助于改善ELBWIs存活质量。PDA对ELBWIs 各脏器功能的影响仍有许多不清楚的地方，需要更多临床研究以指导治疗。