69 例儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎临床、影像学、脑电图分析

廖红梅 江 志 杨 赛 旷小军 杨理明 陈 波 刘舒蕾 张 晓

湖南省儿童医院神经内科（湖南长沙 410007）

抗N-甲基-D-天冬氨酸（anti-NMDA receptor encephalitis，NMDA）受体脑炎是中枢神经系统的一种免疫性IgG介导的炎症性疾病。患者常见症状包括精神症状、行为改变、记忆障碍、癫痫发作，其次是运动障碍和意识水平下降。抗NMDA 受体脑炎最初在女性卵巢畸胎瘤患者中发现[1]。近年来随着对其认识的深入，报道也越来越多，且发现在儿童和青少年中更常见。NMDA受体脑炎的病因复杂多样，可由病毒、细菌、支原体感染，肿瘤甚至预防接种引发[2-3]。亦有文献报道，相关基因突变与抗NMDA受体脑炎的易感性（易发倾向）有关[4-5]。早期适当的免疫治疗与预后相关，且经免疫治疗大多预后良好。而早期治疗依赖于早期识别和诊断。免疫性脑炎初期症状无特异性，有时与其他类型脑炎，特别是病毒性脑炎很难鉴别。虽然抗NMDA 受体脑炎确诊可通过血清及脑脊液抗体检测，但疾病早期抗体检测可能出现假阴性。头部磁共振成像（MRI）是中枢神经系统疾病诊断的重要依据之一，可以了解脑结构异常的严重程度及受损部位。虽然正电子成像术（PET）可以发现脑的代谢异常，甚至在临床症状出现前就可以表现异常[6]，但费用高，一般医院尚不能普及。既往有关抗NMDA 受体脑炎影像学异常比例报道不一，包括成人与儿童的研究中大约50%左右异常，且发现头部MRI异常与年龄有关，即大年龄患者异常率高，而与临床病情（抽搐、意识障碍、通气障碍、肿瘤）无明显相关[7]。脑电图检查无创、无痛苦，可在病程中反复复查、动态评估患儿脑功能状态，其改变的严重程度与脑功能受损程度有关，利于评估病情及预后[8]。本文回顾性分析近4年收治的69例儿童抗-NMDA受体脑炎患者的临床特点、实验室检查、影像学、脑电图变化情况。

1 临床资料

收集2015年6月－2019年3月湖南省儿童医院住院，明确诊断为抗-NMDA受体脑炎的69例患儿的临床资料。抗-NMDA受体脑炎诊断标准：①有精神症状、行为改变、记忆障碍、癫痫发作，或运动障碍和意识水平下降；②脑脊液抗-NMDA受体抗体阳性，或血和脑脊液抗体均阳性。临床符合抗-NMDA 受体脑炎特征但血及脑脊液抗-NMDA受体抗体阴性或仅血中抗体阳性者均未纳入研究。同时排除其他类型脑炎（如细菌性脑炎、结核性脑膜炎、真菌性脑膜炎、支原体脑炎）急性播散性脑脊髓炎，脑性瘫痪，癫痫，儿童精神病，及临床符合免疫性脑炎特征，血及脑脊液检测为其他抗体阳性如LGI1抗体阳性者。69例患儿中男性39例（57.1%）、女性30例（42.9%），男女比1.3:1；年龄6个月～13岁6个月，中位年龄6.33岁（3.67～9.08岁）。

部分患儿有前驱表现，分别为发热22例（31.7%），头痛18例（26.1%）。患儿主要症状包括抽搐、癫痫样发作50例（72.5%），精神行为异常30例（43.5%），不自主动作25例（36.2%），意识障碍12例（17.4%）。49例（70.0%）同时具有2种及以上临床表现。本组中无1例发生中枢性低通气功能障碍。见表1。

所有患儿均行胸部CT或者胸片，腹部、盆腔B超及甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）排查。1例7岁女性患儿明确诊断为卵巢畸胎瘤。2 例单纯疱疹病毒脑炎治疗后明显好转，但3周后症状再次加重，表现为反复抽搐及精神症状，复查单纯疱疹病毒IgM 阴性，血及脑脊液抗NMDA抗体阳性。

69 例患儿中，66 例在我院行头部MRI 检查；3 例曾在外院行头部MRI 检查，但家属未提供详细资料。66 例头部MRI 检查患儿中37 例异常。最常受损部位为颞叶加其他部位（16例，43.2%），3例仅有颞叶损伤；其次为额叶加其他部位（8例），其中仅额叶3例；2例脊髓受累。见表1。

67例行脑电图检查患儿中异常54例。最常见的改变为广泛性慢波20例（29.9%）；其次为局灶性慢波15例（22.4%），背景呈广泛性慢波或局灶性慢波而枕区节律相对保留；癫痫波发放3例（4.5%）；癫痫波加慢波10例（14.9%）。记录到发作者以局灶性发作为主，有的表现为部分性发作持续状态，总体以额、颞、枕区放电多见，放电部位与发作症状符合；δ刷（EDB）2例，周期性波1例；监测到顶叶持续状态1例。见表1。

所有患儿均行1 次以上脑脊液检查。脑脊液糖、氯化物均无异常；白细胞数最高137×106/L，单核为主；脑脊液抗-NMDA受体抗体均阳性，其中3例同时重叠髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性。

采用Rankinscale 标准于入院时及出院当天评估患儿病情，≤2 分为预后好。患儿预后好45 例（67.2%）。最常见神经系统后遗症为症状性癫痫（22例，31.9%），出院后仍口服1 种或2 种抗癫痫药物，其中12 例为奥卡西平。1 例单纯疱疹病毒性脑炎后抗-NMDA 受体脑炎患儿随访3 年，予奥卡西平加丙戊酸抗癫痫治疗，仍间有发作，智力障碍。1例明确诊断后转外院治疗，于急性期死亡。

2 讨论

本组抗-NMDA受体脑炎患儿，男性多于女性，与国内其他报道有差别[9]。本组患儿最小年龄为6个月，与国内其他报道最小年龄3个月接近。儿童抗-NMDA受体脑炎合并畸胎瘤者较成人少见[10]。本组69 例患儿中仅1 例7 岁女性患儿发现合并卵巢畸胎瘤，予以肿瘤切除后经静脉丙种球蛋白（IVIG）及激素冲击治疗，随访预后良好。儿童抗-NMDA 受体脑炎最常见的病因可能是感染，最多见的是单纯疱疹病毒感染后引发[11-12]。本组2 例单纯疱疹病毒脑炎患儿，经治疗后复查单纯疱疹病毒IgM 抗体阴性，但3 周后出现反复抽搐、精神症状、不自主动作，血及脑脊液抗-NMDA受体抗体阳性，经IVIG及甲基泼尼松龙治疗好转。其中1例随访3年，一直服用奥卡西平、丙戊酸抗癫痫治疗，仍有癫痫发作，智能障碍。有报道，单纯疱疹病毒后抗-NMDA受体脑炎使用利妥昔单抗有较好效果[13]。但本例患儿未在病程极期使用利妥昔单抗。另有文献报道相关基因突变与抗-NMDA受体脑炎的易感性有关[14]，有待以后进一步探讨。

本组患儿中20例无明显前驱症状，22例（31.9%）有发热、18例（26.1%）有头痛前驱症状。患儿以抽搐、癫痫样发作最常见（49例，71%），其次是精神行为异常和不自主动作。因此对于急性、亚急性起病，有抽搐、癫痫样发作的患儿建议常规行抗-NMDA 抗体检查。但也要警惕抗-NMDA抗体假阳性的情况，需要综合临床表现及辅助检查考虑诊断。国内报道抗-NMDA受体脑炎最常见的症状是精神症状，但抗-NMDA 受体脑炎临床表现与年龄相关，12岁以上患儿的精神症状更常见[15]。

本组抗-NMDA受体脑炎患儿大多数脑电图异常，且较影像学改变的阳性率更高。69 例患儿中67 例至少行1 次以上脑电图检查，其中异常54 例（80.6%），最常见的改变为广泛性慢波、局灶性慢波，与文献报道相似[8]。背景节律慢化是抗-NMDA 受体脑炎最常见的改变，呈弥漫性或局灶性慢波，但枕区节律相对保留。在病程的不同时期，慢波的数量和程度不同，初期脑电图正常者，极期慢波明显增加或呈弥漫性高波幅慢波，但枕区节律相对保留，与其他脑炎比较，慢波与意识程度不符，意识损伤相对较轻；病程2～6个月进入恢复期时，脑电图大多数背景节律恢复正常；极重患儿恢复期仍然有反复抽搐、反应低下，脑电图仍可见大量慢波或癫痫波，往往提示预后不好，可能遗留症状性癫痫后遗症，且多种抗癫痫药物仍不能完全控制抽搐发作。记录到的癫痫发作以局灶性发作为主，有的甚至表现为局灶性发作持续状态，以额、颞、枕区放电多见，放电部位与发作症状符合。EDB越来越受到临床医师关注，被认为是抗-NMDA 受体脑炎一种较特异的脑电图改变。既往研究发现，EDB可以出现在抗-NMDA 受体脑炎初期，但大多见于病程最严重的极期，随着临床病情的好转而消失。且EDB脑电图改变并非患者不自主动作所致，亦非抗癫痫药物或镇静药物快波，与患者的睡眠周期无关。其阳性率报道不一，可为0～100%[8]，可能与纳入研究病人病情轻重比例、行脑电图检测时患者的病程及持续检测的时间有关。Schmitt等[16]首次报道在抗-NMDA受体脑炎成人及14 岁以上女性患者中发现特征性的EDB脑电图改变，且发生率达30%，与病情及预后有关，在诊断困难时如果有这种特征性的脑电图改变，提示抗-NMDA受体抗体脑炎可能，建议行抗体检测。高鑫等[17]报道的病例中儿童抗-NMDA 受体脑炎EDB 脑电图改变少见，而且儿童抗-NMDA 受体脑炎患儿大多数行脑电图检测时会使用水合氯醛或其他影响脑电图背景的镇静药，有时难以界定是否真正的EDB。本组中仅2 例出现EDB脑电图改变，且2例检测前均使用水合氯醛镇静。本组病例中EDB脑电图少，可能与行脑电脑检测的时机有关，即与脑电图检测的时间点不规范，及持续检测时间短有关，有待进一步根据患儿病程细化分组分析及积累更多临床病例研究。总之，抗-NMDA受体脑炎脑电图阳性率高，最常见的是背景节律慢化，较影像学检查对早期诊断抗-NMDA受体脑炎更有指导意义。

以往报道，约50%患者头部MRI异常[18]，而且受损部位可累及海马、大脑皮层、小脑、基底节等[19]。研究发现，抗-NMDA 受体脑炎存在海马部位的体积萎缩及超微结构改变，而这种改变与患者认知功能受损的严重程度、持续时间及预后有关，且与抗-NMDA受体抗体的高表达有关[20]。本组患儿中37 例头颅MRI异常（56.1%），最常受损的部位为颞叶，并发现2 例脊髓MRI异常，但临床没有明显脊髓症状。既往亦有学者报道抗-NMDA受体脑炎脊髓MRI发现病灶[20]，其发生率有待进一步积累。

本组患儿脑脊液检查糖、氯化物均正常，白细胞数最高137×106/L，单核为主。脑脊液抗-NMDA 受体抗体均阳性，其中3 例MOG 抗体重叠阳性，但没有明显视觉障碍及脊髓表现。研究报道，视神经脊髓炎、多发性硬化、MOG脑炎患者有同时或者先后重叠抗-NMDA受体抗体阳性者[21]。

综上，抗-NMDA受体脑炎病因多样，但合并肿瘤在儿童患者中少见。主要表现以抽搐癫痫样发作最常见；约50%头部MRI异常；脑电图异常达80.6%，以背景慢化最常见，但EDB样改变在儿童患者中少见。经一线免疫治疗后大多数预后良好。最常见的神径系统后遗症为症状性癫痫，部分性发作多见。