提高血栓与出血性疾病实验室诊断的全面性

吴俊

(北京积水潭医院检验科&北京大学第四临床医学院，北京100035)

血栓与出血性疾病可见于临床各个科室，就实验诊断而言，相关检测可涉及疾病诊断、风险评估、求因和疗效监测等方面，因此建立全面的血凝学报告(而不仅报告检测数值)对临床诊疗有更好的辅助价值。在临床实践中，应关注的5个要素包括：原发疾病及亚型、血栓或出血部位、血凝学异常的靶点及程度、整体凝血状态评估和伴发疾病及用药。现就提高血栓和出血性疾病实验室诊断的全面性分别介绍如下。

1 血栓性疾病

1.1常见血栓性疾病及类型 可分为动脉血栓(心脑血管血栓按心脑血管及神经命名)、静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)[1]、心腔内血栓(房颤患者左心耳血栓[2]、心肌梗死患者室壁瘤附壁血栓)、微血栓(弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜)以及其他类型血栓(肝素诱导的血小板减少症、遗传性易栓症以及抗磷脂综合征)。

1.2血栓部位 动脉血栓部位涉及：心血管病涉及的冠状动脉(主干，前降支，右冠，左旋支)，脑血管病[3]涉及的脑部血供血管(颈内动脉，大脑中动脉等，要标明左右侧)，外周肢体动脉(注明上下/左右肢血管)。

静脉血栓涉及部位更广(应标注近端/远端，深静脉/浅静脉)，应明确累及静脉(髂内静脉，脑静脉窦，肠系膜静脉等)。下肢静脉血管以膝关节为界分为近端和远端：近端为深静脉，管腔粗大，可形成深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)，如较大的栓子团块脱落，易造成肺血栓栓塞症；远端为浅静脉，管腔小，形成的栓子相对较小。遗传性易栓症可以累及多支动/静脉血管。

心脏内血栓通常分为两类，其一是来自于身体其他部位的脱落血栓(如来自于下肢深静脉的血栓)，其二是心腔内原位的血栓形成(如房颤患者的左心耳血栓)。

另外，应尽量明确血栓形成时间。对于动脉血栓，时间决定了下游血供部位的组织损坏程度以及后续开通血管的疗效，动脉血栓如严重闭锁需要争分夺秒，尽快开通血管。对于静脉血栓，新鲜和陈旧血栓脱落概率以及溶栓效果不同，一般14 d以上静脉血栓发生了机化和新生血管植入，不易脱落，也不易溶解。

1.3检测指标与血栓类型相匹配 血栓形成与否在于内皮细胞、血小板、凝血系统、抗凝血系统和纤溶系统五大系统的平衡。动脉血栓常伴有内皮功能异常和血小板活化，相应的预防性干预主要为抗血小板治疗。静脉血栓主要伴有凝血系统异常活化，临床干预措施以抗凝血治疗为主。东亚人群遗传性易栓症患者多见抗凝血系统缺陷，此外纤溶系统功能障碍及抑制亦多见于各类型特发性静脉血栓患者。因此，实验室诊断应尽可能明确凝血异常的靶点并量化其异常程度。需要注意的是，由于凝血指标标准化及溯源性尚不完善，各实验室宜建立标准血浆，一般用不少于20例的不同年龄、性别健康人的混合血浆作为标准血浆，以100%作为基线来量化多项血凝学指标。

1.4整体凝血状态评估 血栓或出血的临床表现是多系统平衡的结果，患者的宏观凝血趋势需通过粘弹性实验综合判断，如血栓弹力图。该试验能反映凝血、血小板和纤溶等系统总体的功能改变，仪器内有计算方法来评估整体凝血强度，如R值、α角、K值和MA值等。需要注意的是，全身整体凝血强度不代表局部凝血强度。如肝硬化患者全身凝血强度减弱，但门静脉局部却有可能存在高凝状态，约25%患者存在肝门静脉血栓形成。由于严重肝病患者凝血因子和血小板水平伴抗凝、纤溶系统同时减低，患者出血和血栓风险并存，宜进行整体血凝状态评估。孕产妇普遍存在高凝状态，但在羊水栓塞时，可因急剧消耗凝血因子和血小板而导致大出血。部分孕产妇伴有静脉血栓形成，在孕期应防止高凝血导致血栓生成，围产期则应防止病理妊娠相关凝血异常导致的大出血。肿瘤患者存在高凝状态而导致血栓形成[4]，抗凝有益于肿瘤患者预后，同时患者也会因肿瘤局部坏死、侵犯组织而导致出血。遗传性易栓症在我国主要检查蛋白C、蛋白S和抗凝血酶。获得性易栓症往往考虑抗磷脂综合征，查狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、抗心磷脂抗体，凝血因子升高[如血管性血友病因子(vWF)、Ⅷ因子升高]，纤溶减低，常常是纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)升高。一般来讲，这些指标是求因分析，不是结果判断，指标的异常不代表已经存在血栓，血栓的诊断还是依赖影像学证据。血凝学指标辅助判断异常原因，有利于治疗处理。

血栓性疾病需抗血小板或抗凝治疗，如患者合并出血(如消化道出血)、手术或严重高血压等伴发疾病时，需同时做相关止血处理。每个患者要了解可能影响凝血系统的用药情况，如激素替代疗法、门冬酰胺酶制剂、激素可以导致继发性易栓症。接受抗栓药物治疗的患者需检测药物剂量或血药浓度，其中肝素、低分子肝素、直接口服Ⅹ因子抑制剂用anti-FⅩa监测，华法林用国际标准化比率(INR)监测。抗血小板药物治疗针对不同药物使用不同监测方法。总之，抗栓药物剂量监测，既要防止剂量不足导致抗栓无效，又要防止抗栓过度导致出血[5]。

2 出血性疾病

2.1疾病名称及亚型 出血主要包括原发性出血和继发性出血性疾病，实际上以继发性出血更常见。原发性出血性疾病，如免疫性血小板减少性紫癜、巨大血小板综合征、血小板无力症、血友病A/B、血管性血友病、异常纤维蛋白原血症(表型为出血或血栓形成)和原发性纤溶亢进等。继发性出血性疾病[6]临床颇为常见，如维生素K缺乏症、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、消化性溃疡、肝硬化伴食道胃底静脉曲张破裂、消化道肿瘤、白血病伴出血、肾小球肾炎、肾病综合征、泌尿系结石或肿瘤恶液质等。

2.2出血部位及出血量估计 需明确出血部位并评估出血量。鼻出血、皮肤黏膜点状出血，临床上多数出血是小血管、微血管及毛细血管出血，常表现为一期止血(血管血小板止血)异常；关节腔、肌肉深部出血多与凝血因子缺乏相关；大动脉出血临床表现凶险，救治非常困难；对于出血量大且部位不确定时可选择手术探查。需注意，一般肉眼观察很难客观反映出血量，没有可见的出血不代表没有出血，如血胸、血性腹水、消化道出血等，此时潜血试验阳性和血红蛋白下降具有提示作用。

2.3检测项目与出血类型相匹配 出血性疾病应明确靶点，包括内皮及血管壁损伤，常用检测指标有vWF、可溶性血栓调节蛋白(sTM)、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)。血小板数量异常用血细胞分析仪检测并判断。血小板功能异常可以用血小板聚集实验、血栓弹力图血小板图、血小板功能检测仪等方法检测并判断。凝血因子原发、继发缺陷主要检测内外源凝血通路各因子，是否存在凝血因子病理性抑制物(如因子抑制物，主要是Ⅷ、Ⅸ因子抑制物)，以及纤溶亢进(如肿瘤表达异源t-PA等)。出血性疾病靶点确定策略，应先做筛选试验，如凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、抗凝血酶(AT)、纤维蛋白原(Fib)，以初步判断缺陷通路，然后通过血浆混合纠正实验，判断是因子缺陷还是因子抑制物存在。对于血小板抗体滴度及因子抑制物滴度，需要有量化评估。

2.4整体凝血状态评估 血凝是整体平衡的结果，凝血状态需要整体评估。患者可能存在血小板、Fib、因子综合缺陷(如DIC),其凝血状态需要用“整体试验”如粘弹性试验来评估[7]。另外，“凝血酶生成能力”监测可以评估整体凝血活性[8]。肝移植[9]、心血管外科[10]、产科严重出血患者都需要进行整体凝血评估[11]。凝血状态评估也是临床选择血液制品输注治疗(如冷沉淀、新鲜血浆、凝血酶原复合物、凝血因子、血小板和Fib等)以及判断输注效果的重要依据[12]。目前国内外主流输血指南都明确基于血栓弹力图及凝血筛选试验来评估成分输血等必要性和实施效果[13]。

2.5伴发疾病及用药 临床出血治疗原则，以治疗原发疾病为主，同时借助实验室检测精确评估出血程度，指导成分输血。如治疗DIC导致的出血首先应控制或去除原发疾病，而消化性溃疡、肿瘤性出血、血液病出血、内外科血尿等亦需通过控制原发病实现止血。另外，临床出血还有很多是由于抗栓药物导致，如抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物等。有一些非甾体抗炎药物在临床抗炎使用，也会引起血小板功能异常，其他如头孢类抗菌药物也会引起凝血异常，需临床医生注意。

3 结语

综上所述，对临床血栓与出血性疾病作出全面的诊断，绝不是只有血常规、血凝学筛查实验就可以完成。肝硬化患者常常有出血风险，但是门静脉血栓也常常发生；伴有溃疡出血的患者，心脑血管血栓抗栓治疗需要综合评估。临床检验人员应积极参与临床出凝血疾病会诊，结合临床资料和实验诊断思路，得出完整的诊断。此工作完成的最佳人员，无疑是掌握出凝血实验诊断技能的临床检验医师。切实解决临床具体问题，是检验科发展必由之路。