从脑肠轴探讨胃食管反流病伴抑郁症发病机制的研究进展

陈冬雪，夏聪媛，徐愿，张丽颖

（1内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特010110；2中日友好医院，北京100029；3中国中医科学院西苑医院，北京100091）

胃食管反流病 （gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃内容物反流引起不适的症状和 （或）并发症的一组疾病，典型临床表现为反酸、烧心，是消化系统常见疾病。GERD广泛存在食管外表现，如咳嗽、咽部不适、焦虑、抑郁等，易迁延不愈，致生活质量严重下降，甚至伴有抑郁症。近年来抑郁症发病率逐年升高，除表现为心境低落等情绪障碍外，常兼胃肠动力障碍等躯体症状，伴有GERD。两者共病则是情绪障碍与躯体症状两者之间形成恶性循环。临床中采用抑酸联合抗焦虑抑郁药物治疗GERD伴抑郁症患者有一定效果［1］。脑肠轴在GERD伴抑郁症的发病机制中起着至关重要的作用。

中枢神经系统和肠神经系统之间的双向交流即“脑-肠轴”，涉及神经、内分泌、免疫等多方面，通过迷走神经和脊髓传入神经元、免疫介质如细胞因子、脑肠肽和肠道微生物群的信号分子将信息从肠传递到脑，大脑对接收信息也会有相应反应来维持平衡［2］。本文从脑肠肽、5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）系统、肠道微生物、下丘脑-垂体-肾上腺 （hypothalamic-pituitary adrenalaxis，HPA）轴、炎性细胞因子五个方面进行综述，探讨GERD伴抑郁症的发病机制，也为研发兼具治疗GERD和抗抑郁作用的新药提供科学依据。

1 脑肠肽分泌异常

脑肠肽是脑肠轴双向环路中发挥重要调节作用的一组肽类物质，主要包括胃泌素 （gastrin，GAS）、胃动素 （motilin，MTL）、 胃饥饿素 （ghrelin）、 一氧化氮 （nitric oxide，NO）、 胆囊收缩素 （cholecystokinin，CCK）、P物质 （substance P，SP）、生长抑素 （somatostatin，SS）等多种胃肠激素。脑肠肽分泌异常，如GAS、CCK、SS分泌增多，MTL、胃饥饿素、SP减少，均能够降低食管下段括约肌压力，引起GERD［3］。NO可引起食管黏膜急性、慢性炎症，也可能是一过性食管扩约肌松弛的始动因子，进而加重食管炎［4］。脑肠肽也参与抑郁症患者和抑郁样大鼠的发病过程。Desai等［5］的研究表明，CCK水平升高，则焦虑抑郁样行为增加。邢德刚等［6］的研究表明，抑郁症大鼠模型CUMS大鼠的胃排空时间明显延长，且血浆MTL水平明显降低，SS水平明显提高。脑肠肽以胃肠激素形式直接作用于胃肠道而影响食管下段括约肌压力、胃酸分泌及胃动力，或者以神经递质形式作用于中枢系统相应受体，影响情绪和行为。两种形式均有发生，在GERD并发抑郁症中具有重要的作用。

2 5-HT系统调节异常

5-HT是肠神经系统内的重要神经递质，具有调节胃肠道感觉、运动以及分泌胃肠肽的作用。GERD患者的5-HT信号通路过度激活，导致胃肠道动力及分泌功能异常，内脏高敏感性［7］。GERD动物模型显示5-HT在食管中明显升高，5-HT受体表达降低，5-HT信号通路在GERD中明显异常［8］。5-HT也是精神疾病发病机制中重要的神经递质。抑郁症患者脑内5-HT显著低于正常人［9］。5-HT在GERD和抑郁症中均发挥重要的作用。

3 肠道微生态失调

肠道内存在人体内最复杂的微生态系统，群落的多样性和稳定性是维持个体健康的重要条件［10］。肠道微生态与GERD的发生、发展密切相关，宏基因组学和高通量测序技术集中阐述了不同的肠道微生物群落与GERD之间的关系［11］。肠道微生态的失调对抑郁症的发生、发展也产生重要的影响。抑郁患者与健康人群粪便样本中的菌群在属的组成上显著不同，肠道致病肠杆菌科和致炎性菌的比例明显高于正常人［12］。同时，肠道菌群的改变会诱发抑郁症，将抑郁症患者的粪便移植到无菌鼠体内，被诱导出了抑郁样行为［13］。GERD及抑郁症人群的肠道微生态均存在明显异常。肠道微生态作为一种具有生命的特殊群体，对GERD及抑郁症的发生均具有重要的作用，可能是通过微生物-脑肠轴影响疾病的发生及转归。

4 HPA轴调节功能异常

GERD表现的早饱、腹胀、恶心以及焦虑、抑郁等情志改变均可能与HPA轴亢进有关［14］。应激所致的HPA轴亢进可引起胃肠动力异常和内脏高敏感性［15］，同时，HPA轴功能亢进对抑郁症发病的作用得到普遍认可。抑郁症患者的HPA轴功能亢进，导致糖皮质激素持续分泌，进而引起海马部位糖皮质激素受体脱敏，使HPA轴负反馈调节紊乱，引发抑郁等情绪障碍［16］。GERD和抑郁症的发生皆涉及HPA轴调节功能异常，因此HPA轴调节功能的恢复对两者共病应有良好的效果。

5 炎性细胞因子水平异常

炎性细胞因子在GERD的发生中发挥重要作用［17］。炎性细胞因子包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-10（IL-10）、环氧合酶2（COX-2）、表皮生长因子 （EGF）、胰岛素生长因子（IGF）等主要是通过对胃酸分泌的影响，或抑制单核巨噬细胞释放炎性介质来参与GERD发生。炎症也是抑郁症发生、发展的重要因素。有研究［18］认为抑郁患者体内促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）水平升高，而抗炎性细胞因子 （如IL-10、TGF-β）水平降低，且往往存在免疫失调和慢性炎症。免疫系统是人体防御系统，在疾病发生时首当其冲，表现为促炎因子和抗炎因子水平的变化。炎性细胞因子水平异常均参与GERD和抑郁症的发生。

综上所述，GERD与抑郁症在神经生物学方面有诸多相似机制，脑肠轴在二者共病的机制上发挥重要作用。抑郁症可能会继发于GERD，反过来又增加患者对反流症状的敏感性。抑郁症患者通过中枢神经系统影响致胃排空延迟，引起食管下段括约肌松弛，继而加重GERD。两者以脑肠轴为桥梁，然而哪个环节是其发病机制的关键点，仍是今后研究的重点，进而为研发治疗两者共病的新药提供科学依据。