慢性心力衰竭合并心房颤动的老年患者半乳糖凝集素- 3 水平及其临床价值

任谦 林萍 王琴 李鹏 张彬 谢晓林 冯莉 谢晓枫

心力衰竭和心房颤动是老年人最常见的心血管疾病。心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段，死亡率高，预后差，其5 年存活率与恶性肿瘤相当[1]。心房颤动导致高致死率及致残率[2]。因此早期对心力衰竭合并心房颤动的老年患者进行危险分层、评定预后，从而识别病情严重、危险程度高、预后差、心血管不良事件发生率高的高危患者，及早采取规范的防治措施，将大大减少老年患者心血管不良事件的发生。半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是近年发现的新兴的生物学标志物，不仅在心力衰竭的诊断、危险分层、预后判断方面具有重要作用，参与心力衰竭的病理生理过程[3]，且促进心房颤动的发生、发展[4]。本研究拟通过观察慢性心力衰竭合并心房颤动的老年患者血清Gal-3 水平及与N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、心功能及心血管不良事件的关系，探讨其在慢性心力衰竭合并心房颤动的老年患者中的临床价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015 年10 月至2017 年3 月在本院住院的老年患者60 例（观察组），其中男43 例，女17 例；年龄60～80（71.47±6.11）岁。纳入标准：年龄60～80 岁；符合慢性心力衰竭诊断标准[1]，美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；合并持续性心房颤动。排除标准：急性冠脉综合征、瓣膜性心脏病、缩窄性心包炎、肺栓塞、恶性肿瘤、重症感染、严重肝肾功能不全、甲状腺疾病、精神异常及不合作者。选取同期在本院就诊的排除心力衰竭和心房颤动的老年患者30 例（对照组），其中男19 例，女11例；年龄60～80（70.77±5.67）岁。两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集 详细询问患者病史，进行体格检查，评定NYHA 心功能分级，记录患者疾病谱、吸烟史、体重指数（BMI），检测血液丙氨酸转氨酶（ALT）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、血尿酸（UA）、超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）及估算的肾小球滤过率（eGFR）等指标。

1.2.2 血清Gal-3、NT-proBNP 测定 所有入选者于入院次日清晨空腹卧位下抽取肘静脉血4ml，室温下静置20min，4℃3 000r/min 离心20min，收集上清液200μl，-80℃保存。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清Gal-3（试剂盒购自美国BG Medicine 公司）、NT-proBNP（试剂盒购自德国罗氏公司）水平。

1.2.3 超声心动图检测 由本院B 超室2 名经验丰富的超声医生使用美国GE 公司VIVID7 型彩色超声诊断扫描仪测定患者左心房内径（LAD）、左心室射血分数（LVEF），最终数据取2 人测定的平均值。

1.2.4 临床随访 观察组患者接受规范的治疗，通过住院观察、门诊及电话随访结合的方式进行随访，随访内容为询问并记录随访期间发生的心血管不良事件，包括因心力衰竭加重再入院及心血管死亡，随访周期最长18 个月。取接近于血清Gal-3 中位数和四分位数的3 个截点22.0、24.0、28.0μg/L，将观察组分为＜22.0μg/L、22.0～＜24.0μg/L、24.0～28.0μg/L 和＞28.0μg/L 4 个亚组，比较各亚组心血管不良事件的发生率。

1.3 统计学处理 采用SPSS20.0 统计软件，正态分布的计量资料以表示，两组比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以百分率表示，两组比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman 相关法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 见表1。

由表1 可见，两组患者疾病谱、吸烟史、BMI、ALT、LDL-C、FBG、血UA 等指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察组患者hs-cTnT 较对照组升高，eGFR 较对照组下降，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.2 两组患者血清Gal-3、NT-proBNP 水平及超声指标比较 见表2。

由表2 可见，观察组血清Gal-3、NT-proBNP 水平及LAD 均较对照组升高，LVEF 较对照组下降，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

表1 两组患者临床资料比较

表2 两组患者血清Gal-3、NT-proBNP 水平及超声指标比较

2.3 观察组血清Gal-3 水平与NT-proBNP、LAD、LVEF 的相关性分析 观察组血清Gal-3 水平与NT-proBNP、LAD 均呈正相关（r=0.387、0.876，均P＜0.01）；与LVEF 呈负相关（r=-0.553，P＜0.01）。2.4 观察组随访结果随访期内，观察组发生心血管不良事件27 例，其中因心力衰竭加重再入院22例，发生心血管死亡5 例。Gal-3＜22.0μg/L 者发生心血管不良事件2 例（13.3%），22.0～＜24.0μg/L 者6例（40.0%），24.0～28.0μg/L 者8 例（53.3%），＞28.0μg/L者11 例（73.3%），各亚组心血管不良事件发生率随着血清Gal-3 升高而升高，差异有统计学意义（χ2=12.294，P＜0.01）。

3 讨论

Gal-3 是由活化的巨噬细胞产生的一种多功能糖结合蛋白，相对分子质量为（29～35）×103，可分布于细胞核和细胞质内，是一种强大的炎症因子，不仅参与免疫和炎性反应、介导细胞黏附、促进增殖、抑制凋亡、促进血管形成和肿瘤侵袭与转移等过程，也能介导心肌中巨噬细胞、肥大细胞浸润，诱导心肌成纤维细胞增殖，增加心肌间质、血管周围纤维化及心脏胶原沉积，引起心肌肥厚、心肌顺应性减弱，参与心肌纤维化和心肌重构，导致心力衰竭的发生、发展[3]。

Sharma 等[5]在动物实验中发现失代偿性心力衰竭的小鼠心肌组织中巨噬细胞被大量激活，Gal-3表达显著升高，将低剂量重组Gal-3 持续灌入健康SD 大鼠心包腔，能促进心脏胶原沉积，诱发心肌肥厚，并最终导致心力衰竭。Yu 等[6]通过将血管紧张素Ⅱ注入小鼠心包和主动脉缩窄等方法建立心力衰竭模型，可引起小鼠左心室肥厚、收缩功能下降，而Gal-3 基因敲除组的小鼠并未发生心室重构和心肌纤维化。Liu 等[7]将Gal-3 抑制剂N-乙酰-丝氨酸-天冬氨酸-赖氨酸-脯氨酸（Ac-SDKP）和Gal-3一起注入心包腔，不仅能阻止Gal-3 诱导的心肌纤维化和炎症反应，同时能够改善心功能。

近年来，Gal-3 作为新兴的心力衰竭标志物而被大量的临床研究证实，在心力衰竭的临床诊断、危险分层、预后判断中起重要作用。van Kimmenade等[8]在PRIDE 研究中首次评估Gal-3 作为心力衰竭标志物的诊断价值。研究显示被诊断为急性心力衰竭患者的血清Gal-3 水平显著高于非心力衰竭患者，在预测60d 短期预后效果最佳。Gal-3 同样可以预测慢性心力衰竭的长期预后，Lok 等[9]对240 例NHYAⅢ～Ⅳ慢性心力衰竭患者6.5 年的随访研究表明，Gal-3 是预测慢性心力衰竭患者死亡的独立预测因素，Gal-3 与心力衰竭的严重程度、肾功能、年龄及BMI 相关，而与心力衰竭的病因无关。连续测定Gal-3 有助于更好地预测心力衰竭患者的预后。Motiwala 等[10]对左心收缩功能异常患者的基线、3、6个月Gal-3 进行连续测定，并随访10 个月，发现3次Gal-3 值均高者心血管事件发生率明显增加。Grandin 等[11]研究发现，Gal-3 与罹患急性冠状动脉综合征后进展为心力衰竭的风险有关，基线Gal-3水平在中位数以上者进展为心力衰竭的风险更高。除了心力衰竭患者，Velde 等[12]研究证实，健康人群中持续升高的Gal-3 可预测新发心力衰竭，而连续多次测定Gal-3 可更准确地预测预后和识别心力衰竭事件的个体。2017 年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会（ACC/AHA/HFSA）的心力衰竭管理指南将Gal-3 作为临床诊断与评估心力衰竭预后的Ⅱb 类推荐。

Gal-3 与心房颤动关系密切并参与其病理生理过程也得到了一系列临床研究和基础实验的证实。Sonmez 等[13]对52 例非瓣膜性心房颤动和窦性心律患者的研究表明，心房颤动患者Gal-3 显著高于窦性心律者。Ho 等[14]通过对3 306 例弗雷明汉后代队列研究参与者进行为期10 年的随访研究显示，外周血Gal-3 浓度越高，发生心房颤动的风险越高。Yalcin 等[15]对33 例阵发性心房颤动患者的研究显示，Gal-3 水平与心房颤动左心房纤维化程度呈正相关。Gurses 等[16]发现持续性心房颤动患者外周血Gal-3 显著高于阵发性心房颤动患者，血清Gal-3 和左心房容积指数独立相关，参与了左心房结构重构过程，促进了心房颤动的发生、发展。

心力衰竭和心房颤动是老年患者最常见的心血管疾病，两者常常同时并存，互为因果、相互促进。本研究以慢性心力衰竭合并心房颤动的老年患者为研究对象，观察其血清Gal-3 水平及与NT-proBNP、心房重构、左心功能及心血管不良事件的关系，探讨其临床价值。NT-proBNP 是目前临床上被广泛应用于心力衰竭的诊断、病情评估、预后判定的生物标志物，本研究显示，观察组患者血清Gal-3 较对照组显著升高，观察组血清Gal-3 与NT-proBNP 呈显著正相关，与LVEF 呈显著负相关，血清Gal-3 与心功能关系密切，某种意义上可以作为慢性力衰竭合并心房颤动的老年患者判定心功能的指标，与NT-proBNP 具有同等效力，但是与NT-proBNP 作为心肌应力标志物不同的是，Gal-3 与心室容量负荷无关，是心力衰竭的细胞外基质更新和重构标志物，其促进心肌纤维化和心室重构，直接参与心力衰竭的病理生理过程，抗心力衰竭治疗不改变其值，故不用于监测治疗效果[3]。心房颤动发生、发展的机制是心房重构，LAD 是重要的衡量指标，Spearman 相关性分析显示，观察组血清Gal-3 与LAD 呈显著正相关，由此可以推断，Gal-3 与心房颤动密切相关，促进了心房重构。亚组分析发现，心血管不良事件发生率随着血清Gal-3 升高而升高，提示Gal-3 与患者病情严重程度和预后紧密相关，可以作为该类患者危险分层和预后判定的指标，临床中测定Gal-3可以尽早识别病情严重、危险程度高、预后差、心血管不良事件发生率高的高危患者，及早采取规范的防治措施，进而改善预后。

综上所述，Gal-3 在慢性心力衰竭合并心房颤动的老年患者中显著升高，与血清NT-proBNP、心房重构、左心功能及预后密切相关，是其危险分层及预后判断的重要生物标志物。Gal-3 参与心力衰竭和心房颤动的病理生理过程，拮抗或抑制Gal-3 有可能延缓或逆转心肌纤维化和心脏重构，有望成为心力衰竭治疗的潜在靶点，并为心房颤动的上游治疗提供新的思路。然而，尚需进行更多的基础实验及临床研究，进一步探索Gal-3 在心脏重构中的确切机制，更好地应用于临床。