84例肿瘤合并DIC与非肿瘤疾病合并DIC患者临床表现及凝血指标的差异分析

朱理平，王永志,潘宝龙,朱士红,孙 竞

1.云南省玉溪市人民医院血液科，云南玉溪 653100；2.云南省玉溪市人民医院检验科，云南玉溪 653100；3.南方医科大学南方医院血液科，广东广州 510515

弥散性血管内凝血(DIC)是指在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环障碍为特征的临床综合征[1]。由于DIC在多种疾病均可发生，广泛存在于临床，是一种严重的病理综合征。发生DIC的原发病不一样，其发生、发展机制复杂，使临床表现也各有差异，很难仅凭单一的临床表现或单一实验室指标做出DIC诊断。国外先后制定了多个诊断DIC的标准，相对使用较多的是国际血栓与止血协会标准(ISTH)、日本卫生福利部标准(JMHW)、日本急诊医学学会标准(JAAM)，但各标准效果评价各有优劣。国内于1986年提出诊断DIC标准以来，历经多次修改，但至今国内外仍无一个“金标准”。 2017年中国专家再次对原DIC诊断标准进行修订，制定出2017新版DIC诊断积分系统(CDSS)[1]，其效能有待实践证明。肿瘤合并DIC与非肿瘤疾病合并DIC时，由于原发病不同，其二者之间会存在诸多差异。目前应用2017新版CDSS对此内容进行研究的报道尚不多见。本研究应用2017新版CDSS诊断标准对玉溪市人民医院2012年1月至2018年12月疑诊肿瘤DIC与非肿瘤疾病DIC患者进行诊断并对两组间的临床表现、实验室指标的差异及特点进行比较、分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2012年1月至2018年12月玉溪市人民医院诊治的患者中疑诊DIC的肿瘤(经临床、外周血、骨髓细胞学、组化染色、流式细胞术、骨髓活检、骨髓基因检查及经组织病理学确诊)患者及非肿瘤疾病(经相应诊断标准确诊)患者。纳入标准[2]：(1)年龄>15岁；(2)血小板计数(PLT)<120×109/L；(3)按2017新版CDSS采用凝血酶原时间(PT)测定延长>3 s；(4)纤维蛋白原(FIB)<1 g/L；(5)纤维蛋白(原)降解产物(FDP)测定>10 μg/mL；须满足第1项及后4项中至少2项者。排除标准：(1)年龄<15岁；(2)血栓性血小板减少性紫癜(TTP)；(3)原发性纤溶亢进；(4)严重肝病(Child-Pugh C级)[3]；(5)原发性抗磷脂综合征(APS)；(6)接受抗凝治疗者。用中国专家共识(2017新版)CDSS标准进行诊断[1]，以诊断的肿瘤合并DIC、非肿瘤疾病合并DIC患者作为研究对象。收集疑诊DIC病例共206例，男142例，女64 例，男∶女为2.22∶1；年龄16～91岁，中位年龄61.54岁。其中肿瘤患者71例，男48 例，女23例，男∶女为2.09∶1；年龄16～89 岁，中位年龄58.56岁；原发病以肝癌、急性早幼粒细胞白血病(AML-M3)为多。非肿瘤疾病135例，男94例，女41 例，男∶女=2.29∶1 ；年龄 17～91岁，中位年龄62.78岁；原发病以严重感染为多。

1.2临床表现及实验室指标 同时收集纳入者的临床资料，出血分级标准[4]如下：0级，无出血症状；1级，有皮肤淤血点，轻度牙龈或鼻腔出血，尿镜检红细胞阳性，大便隐血阳性；2级，皮肤大片瘀斑及注射部位出血，牙龈和(或)鼻腔出血不止，肉眼血尿，黑便，眼底出血，颅内出血。收集实验室指标检测数据，包括白细胞计数(WBC)、PLT、PT、活化部分凝血活酶时间(APTT)、FIB、FDP、D-二聚体(D-D)等。

1.3方法

1.3.1血细胞分析检测 取静脉血2 mL于乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)真空抗凝管，混匀，室温保存，4 h内完成检测。采用仪器：日本Sysmex公司Sysmex XN-9000全自动血液分析流水线，按常规操作检测。

1.3.2凝血指标的检测 空腹抽取静脉血3 mL，用枸橼酸钠按9∶1的比例混合抗凝，以3 000 r/min离心15 min，取血浆检测。仪器使用Stago全自动血凝仪(法国进口)进行检测，试剂为配套进口试剂。检测项目为该院参加原卫生部质控检测合格项目。

2 结 果

2.1应用2017新版CDSS诊断206例疑诊DIC患者结果比较 206例疑诊DIC患者经新CDSS诊断DIC(+)84 例(40.78%)，其中肿瘤合并DIC(+)49例，男31 例、女18 例，男∶女为1.72∶1，年龄16～86 岁(中位年龄55.31 岁)；非肿瘤疾病合并DIC(+)35例，男22 例、女13 例，男∶女为1.69∶1，年龄24～87岁(中位年龄59.77岁)。

经2017新版CDSS对206例疑诊DIC患者诊断的DIC(+)诊断率显著高于原临床诊断DIC(+)的诊断率，差异有统计学意义(χ2=40.064，P<0.001)；其中肿瘤组、非肿瘤疾病组DIC(+)的诊断率均显著高于原临床诊断DIC(+)的诊断率，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

28 d病死率：DIC(+)者的28 d病死率为79.76%(67/84)，高于DIC(-)者的64.75%(79/122)，差异有统计学意义(χ2=5.428，P=0.020)；非肿瘤疾病合并DIC组的28 d病死率(85.71%)高于肿瘤合并DIC组的28 d病死率(75.51%)，但差异无统计学意义(χ2=1.317，P=0.251)。

表1 206例疑诊病例的原临床诊断DIC(+)与2017新版CDSS诊断DIC(+)比较[n(%)]

2.2经2017新版CDSS诊断DIC(+)患者原发疾病种类比较 经2017新版CDSS诊断：肿瘤合并DIC组包括实体肿瘤27例、血液肿瘤22例，原发疾病分别以肝癌、AML-M3占比较高；非肿瘤疾病合并DIC组35例以创伤手术、感染比率较高。肿瘤合并DIC组与非肿瘤疾病合并DIC组的原发疾病种类，见表2。

表2 经2017新版CDSS诊断DIC(+)患者原发疾病种类

注：B-ALL为急性B淋巴细胞白血病；MDS为髓异常增生综合征。

2.3肿瘤合并DIC组与非肿瘤疾病合并DIC组的出血发生率、出血程度及出血部位比较 出血发生率及出血程度：非肿瘤疾病合并DIC组的出血发生率为85.71%(30/35)，肿瘤合并DIC组的出血发生率为65.31%(32/49)，两组的出血发生率差异有统计学意义(χ2=4.399，P=0.036)。肿瘤合并DIC组的2级出血率为59.18%(29/49)，非肿瘤疾病合并DIC组的2级出血率为57.14%(20/35)，两组的2级出血率差异无统计学意义(χ2=0.035，P=0.852)。

出血部位：肿瘤合并DIC组以皮肤、黏膜瘀点、瘀斑及消化道出血多见，49例中32例出血，其中皮肤、黏膜瘀点、瘀斑占32.69%，消化道出血占34.62%，牙龈出血占9.62%，泌尿系统出血占7.89%，脑出血占7.69%，阴道流血占5.77%，咯血占4.76%；非肿瘤疾病合并DIC组以泌尿系统、消化道出血多见，35例中30例出血，其中泌尿系统出血占47.17%，消化道出血占41.51%，皮肤、黏膜瘀点占9.43%，鼻衄占1.89%。

2.4实验室指标检测结果比较

2.4.1经2017新版CDSS诊断肿瘤DIC与非肿瘤疾病DIC患者的PLT变化比较 病例中PLT<50×109/L者占比：肿瘤组DIC(+)显著高于非肿瘤疾病组DIC(+)患者(χ2=37.964,P<0.001)；而非肿瘤疾病DIC组(-)患者PLT≥100×109/L者占比明显高于肿瘤组DIC(-)患者(χ2=16.739,P<0.001)，见表3。

2.4.2肿瘤合并DIC组与非肿瘤疾病合并DIC组的实验室指标检测结果比较 肿瘤合并DIC组与非肿瘤疾病合并DIC组患者WBC、PLT、PT、APTT、FIB、FDP、D-D比较：WBC、PLT、APTT差异均有统计学意义(P<0.05)，其余指标差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表3 肿瘤DIC与非肿瘤疾病DIC患者的PLT变化[n(%)]

表4 肿瘤合并DIC组与非肿瘤疾病合并DIC组的实验室指标检测结果比较[M(P25～P75)或

3 讨 论

DIC可源于微血管损伤，也可导致微血管损伤，凝血系统被激活，血栓形成，血小板、凝血因子消耗，引起自发性出血，甚至出血死亡，病情凶险，预后差。微血管血栓可引起多器官功能障碍综合征(MODS)，MODS是DIC患者的主要死亡原因[5]。

本研究应用2017新版CDSS对206例疑诊DIC患者及其中肿瘤和非肿瘤疾病患者诊断DIC(+)的诊断率，均显著高于原临床诊断DIC(+)的诊断率(P<0.001)，这也表明在基层医院对DIC的诊疗水平有待规范和提高。诊断肿瘤合并DIC组包括实体肿瘤27例、血液肿瘤22例，原发疾病分别以肝癌、AML-M3占比较高；非肿瘤疾病合并DIC组35例，以创伤手术、严重感染占比较高。恶性肿瘤是医学界要努力攻克的重大课题，有报道称，2015年我国肿瘤发生病例429.2万人，癌症死亡病例281.4万人，且发病率有逐年上升的趋势[6]。有研究认为，感染及恶性肿瘤是DIC常见的原发病[7]。严重创伤伴细胞因子异常激活的全身性炎症反应综合征(SIRS)患者的DIC发生率较高。有报道称败血症患者有30%～50%可发生显性DIC，也是导致患者死亡的一个主要因素[8]。本组结果非肿瘤疾病合并DIC组同样以创伤手术、严重感染比率较高。本研究结果示肿瘤组DIC(+)诊断率显著高于非肿瘤疾病组(P<0.001)；因基础疾病不同，DIC患者的临床表现存在较大的差异，非肿瘤疾病合并DIC诊断率低，可能与基础疾病种类较多，病理机制各异，使得临床表现及实验室指标检测结果复杂多样影响了评分。能否对非肿瘤疾病合并DIC再细化分类评分有待商榷，尚需扩大病例数进一步研究证明。28 d病死率：DIC(+)患者高于DIC(-)患者(P<0.05)，体现了DIC(+)患者病理严重程度远高于DIC(-)患者的必然结果；非肿瘤疾病合并DIC组高于肿瘤合并DIC组，但差异无统计学意义(P>0.05)，严重感染合并DIC的患者，特别是细菌感染，使血液发生高凝低纤溶状态，广泛微血栓形成，易发生器官功能衰竭[9]，病死率会高于其他疾病合并DIC。28 d病死率结果表明2017新版CDSS诊断效能较高。

本研究结果显示，非肿瘤疾病合并DIC组患者出血发生率高于肿瘤合并DIC组(P<0.05)；但肿瘤合并DIC组患者的2级出血率(59.18%)则高于非肿瘤疾病合并DIC组患者(57.14%)。肿瘤是否发生出血，这与肿瘤发生的部位有关，这是影响出血发生率的一个因素。出血部位：肿瘤合并DIC组以皮肤、黏膜瘀点、瘀斑及消化道出血多见；非肿瘤疾病合并DIC组以消化道和泌尿系统出血多见。这是由于血液肿瘤发生于造血组织，病变细胞的数量、质量的改变及直接对血管的影响，以致在皮肤、黏膜及血管丰富的组织部位多见出血；实体肿瘤发生的部位及其恶性程度及对周围组织损伤程度等因素与出血密切相关，较非肿瘤疾病组更具多样性。考虑上述结果因病例数尚少，有待扩大病例进一步研究证实。

肿瘤合并DIC组患者PLT<50×109/L者占比明显高于非肿瘤疾病合并DIC组(P<0.001)。由于血液肿瘤本身就是源于造血组织的恶性疾病，可直接影响血小板的生成；实体肿瘤的恶性增殖、坏死及对周围组织的浸润挤压、损伤破坏，以及来自损伤的内皮细胞、血小板、肥大细胞的血小板活化因子(PAF)均可导致血小板减少。或有肿瘤细胞转移侵犯造血组织可直接导致PLT减少。而非肿瘤疾病中多数原发疾病血小板并不减少，不少创伤、感染的患者骨髓造血组织处于应激增生状态，血小板非但不少，反而会有增多，随着DIC的发生、发展，血小板消耗及有毒物质(细菌、内外毒素等)对骨髓造血组织的影响，使血小板的生成减少，而血小板逐渐减少的程度与DIC的发展紧密相关。所以非肿瘤疾病组DIC(-)患者PLT≥100×109/L者占比显著高于肿瘤组DIC(-)患者(P<0.001)。提示临床在非肿瘤疾病患者，特别是创伤、严重感染者血小板不减少，也不应排除发生DIC的可能。研究结果从另一个角度也证明了2017新版CDSS诊断的准确性。在肿瘤组中血液肿瘤以急性白血病多见，病变细胞不受机体调控状态下的无限增殖，使其他血细胞系受抑、受损，血小板生成减少，白血病细胞无限增生破坏髓血屏障，使骨髓、外周血出现大量病变细胞，有报道称 WBC>50×109/L、60岁以上的AML患者出血风险和出血病死率会更高[10]。由于进入外周血的大量病变细胞又可造成对髓外组织器官的浸润和损伤，影响凝血因子的生成，造成凝血系统功能紊乱，加大出血风险。实体肿瘤的恶性增殖、坏死、脱落、种植，随血流转移、浸润，给周围组织带来的损伤、破坏，组织因子(TF)等促凝因子入血，导致DIC发生。感染、创伤、手术、严重的免疫反应等非肿瘤疾病亦通过不同途径使凝血系统功能紊乱，引起DIC。APTT、PT分别是反映内、外源性凝血途径的指标[11]，FIB是止血与血栓形成的重要成分，其含量可随DIC的发展而减少，但被认为对DIC的诊断不敏感。血液病合并DIC时FDP有一定诊断意义，因早期不敏感，诊断价值有局限性[12]。有学者认为D-D敏感性高于FDP，并随病情加重持续增高，但对诊断DIC效果有待观察[13]。当然DIC的发生、发展极为复杂，临床表现多样，仅依赖某一个指标很难做到既灵敏又特异[14]。

本研究结果显示，肿瘤合并DIC患者比非肿瘤疾病合并DIC患者WBC增多、PLT显著减少，这种差异性是各基础疾病的不同以及其DIC发生的复杂病理过程、差异特点所导致。非肿瘤疾病合并DIC患者APTT延长比肿瘤合并DIC患者更明显(P<0.001)，考虑由于感染发生时，不仅有TF的释放，同时，炎症可造成内皮细胞损伤，直接激活内源性凝血途径，造成凝血因子消耗。APTT延长被认为可能是纤溶亢进程度较严重的标志[15]，有研究显示非幸存 DIC患者的APTT比幸存者显著延长[16]，本研究结果非肿瘤疾病合并DIC患者的28 d病死率高于肿瘤合并DIC患者，其APTT明显延长与该结论相符；余PT、FIB、D-D组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究说明2017新版CDSS标准应用于临床效果较好，且易掌握、操作，便于基层医院推广应用，为基层医院规范对DIC的诊疗工作带来帮助。