5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康方案在老年晚期胃癌姑息治疗中的临床疗效

刘越，盛晶，赵得堡，杜云辉，万里新

南阳市中心医院肿瘤科，河南 南阳4730000

胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，由于发病早期尚无特异性临床症状或体征，大多数患者确诊时已错过最佳治疗时机，虽然有部分患者新辅助化疗后能够进行外科手术治疗，但仍有患者错失了手术治疗时机[1-2]。目前，对于临床上错过手术治疗时机的老年晚期胃癌患者，主要采取化疗的方式进行治疗。奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶类药物均是临床常用的化疗药物，可以单独或联合应用。相关研究显示，联合应用不同化疗药物的患者比应用单药化疗患者的生存时间更长，生活质量更高[3-4]。研究表明，5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康（FOLFOXIRI）方案能够有效提高结直肠癌患者的临床疗效[5]，但关于该方案对老年晚期胃癌的治疗效果鲜有报道。本研究主要对FOLFOXIRI 方案应用于老年晚期胃癌姑息化疗中的临床疗效进行探讨，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年3 月至2019 年5 月南阳市中心医院收治的老年81 例晚期胃癌患者作为研究对象。纳入标准：①均经病理诊断为胃癌[6]；②年龄为65～76 岁；③距离最近化疗的时间≥6 个月。排除标准：①伴有其他恶性肿瘤；②伴有慢性或急性感染；③伴有精神类疾病；④同时参与其他临床试验或过敏体质者。采用随机数字表法将81 例老年晚期胃癌患者随机分为研究组（n=41）与对照组（n=40）。研究组中，男27 例，女14 例；年龄65～76 岁，平均（68.49±7.28）岁；TNM 分期：Ⅲ期18 例，Ⅳ期23 例。对照组中，男25 例，女15 例；年龄66～74 岁，平均（69.87±6.92）岁；TNM 分期：Ⅲ期19 例，Ⅳ期21 例。两组患者的性别、年龄、TNM 分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，且所有患者及家属均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者给予卡培他滨单药治疗，剂量为800 mg/m2，2 次/天，分别于早饭和晚饭后30 min 口服，连续口服2 周后停药1 周；以21 天为一个化疗周期，连续化疗2 个周期。研究组患者给予FOLF‐OXIRI 方案治疗：5-氟尿嘧啶注射液，注射用亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康。第1 天，静脉滴注伊立替康125 mg/m2，2 h 内滴完；静脉滴注奥沙利铂85 mg/m2，2 h 内滴完；静脉滴注200 mg/m2亚叶酸钙，2 h 内滴完。第1～2 天，静脉推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，随后持续静脉滴注600 mg/m2，22 h 内滴完。21 天为1 个化疗周期，连续化疗2 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

①评价并比较两组患者治疗后的临床疗效。根据世界卫生组织制定的实体瘤疗效评价标准评价临床疗效：完全缓解（complete response，CR）：肿瘤全部消失，并且能够维持1 个月以上；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶的最大垂直径及最大直径的乘积减少＞50%，并且能够维持1 个月以上，同时未出现新病灶；疾病稳定（stability disease，SD）：肿瘤病灶两径缩小≤50%，或增大＜25%，且未出现新病灶；疾病进展（progressive disease，PD）：病灶两径乘积增大≥25%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②采取健康调查简表（the MOS item short form health survey，SF-36）[7]评价两组患者治疗前后的生存质量，该简表包括生理状况、情感状况、功能状况、社会/家庭状况。生理状况、情感状况评分越低表明生存质量越好，功能状况、社会/家庭状况评分越高表明生存质量越好。③采用流式细胞仪检测两组患者化疗前后的免疫功能指标，包括自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CD8+、CD4+、CD3+水平；④比较两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、手足综合征、骨髓抑制、中性粒细胞减少等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

研究组患者的总有效率为60.98%（25/41），高于对照组患者的35.00%（14/40），差异有统计学意义（χ2=5.472，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 生存质量评分的比较

治疗前，两组患者的生存质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的生理状况、情感状况评分均低于本组治疗前，功能状况、社会/家庭状况评分均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，研究组患者的生理状况、情感状况评分均低于对照组，功能状况、社会/家庭状况评分均高于对照组，差异均有统计 学 意 义（t=13.291、16.701、8.345、9.488，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者治疗前后生存质量评分的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后生存质量评分的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

维度生理状况情感状况功能状况社会/家庭状况时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=41）17.76±1.92 6.49±1.08a b 21.09±2.86 10.11±1.38a b 14.10±2.01 27.68±3.91a b 15.68±2.92 30.09±4.19a b对照组（n=40）17.67±1.65 10.21±1.42a 21.65±2.87 16.24±1.89a 14.08±2.19 21.42±2.72a 15.63±2.74 21.69±3.76a

2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者的免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的NK细胞、CD8+、CD4+、CD3+水平均较本组治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，对照组患者的NK 细胞、CD8+、CD4+、CD3+水平均低于研究组，差异均有统计学意义（t=19.356、11.764、12.272、11.144，P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者胃肠道反应、手足综合征、骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标的比较（%，±s）

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标的比较（%，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标NK细胞CD8+CD4+CD3+时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=41）19.68±1.54 15.73±1.32a b 29.32±3.57 24.56±2.48a b 35.87±3.09 30.43±2.54a b 65.19±4.91 60.19±3.24a b对照组（n=40）19.87±1.63 10.42±1.14a 28.68±3.32 19.39±1.27a 36.18±2.87 24.79±1.43a 65.28±4.18 53.42±2.09a

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

胃癌的病死率较高，在恶性肿瘤中位居第2位。由于胃癌的早期症状主要为饱胀感、疼痛、腹胀等，不具有典型的特征，极易被误诊为胃溃疡、胃炎等疾病，因此，多数患者于确诊时已经失去手术治疗的机会，即使经部分切除病灶手术治疗后也会有大部分患者出现淋巴结、腹膜及其他脏器转移，故仅能够进行以化疗为主的综合治疗[8-9]。目前，应用于胃癌的化疗药物包括紫杉类、氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂，但是，由于晚期胃癌患者体质较差，多合并贫血，且伴有食管反流、食欲缺乏、消化道梗阻等病症，与其他部位的恶性肿瘤患者相比，晚期胃癌患者对化疗的耐受性较差，因此，临床上，对于晚期胃癌患者，多采取多种化学药物联合应用的化学治疗方法[10-12]。

奥沙利铂是第3 代铂类化学药物，能够转化为衍生物，对肿瘤细胞DNA 的复制和转录进行抑制。奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案常被用于胃癌姑息性化学治疗及辅助化学治疗[13]。有研究表明，亚叶酸钙+氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗恶性肿瘤患者的有效缓解率为38%～45%，中位生存期为8～11 个月[14]。伊立替康能够特异性抑制DNA 拓扑异构酶Ⅰ，通过抑制DNA 双螺旋打开，从而阻碍DNA 复制，发挥抗肿瘤的作用，临床上常被应用于晚期肺癌及结直肠癌的治疗中。本研究对于晚期胃癌患者应用FOLFOXIRI 方案进行姑息治疗，结果显示，研究组患者的总有效率高于对照组，说明FOLFOXIRI 方案能够有效提高晚期胃癌患者的临床疗效，分析其原因主要为单药的化疗效果较弱，多种药物联合应用会发挥协同增效的作用。生存质量是评价晚期恶性肿瘤患者治疗效果的重要指标之一。本研究中，治疗后，研究组患者的生理状况、情感状况评分均低于对照组，功能状况、社会/家庭状况评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示FOLFOXIRI 方案能够有效改善患者的生存质量，分析其原因主要是FOLFOXIRI 方案能够使研究组患者的生理状况、情感状况得到改善，功能状况、社会/家庭状况评分也高于对照组，其生存质量也因此得到改善。免疫指标的检测有助于评估胃癌等肿瘤患者的免疫状态，NK 细胞、CD8+、CD4+、CD3+均能够有效反映机体的免疫状态。本研究结果显示，对照组患者的NK 细胞、CD8+、CD4+、CD3+水平均低于研究组，进一步证实了FOLFOXIRI 方案的有效性。有研究发现，3 种化学药物联合应用会增加不良反应[15]，与本研究结果不符。本研究结果显示，两组患者胃肠道反应、手足综合征、骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），这可能是由本研究较少的样本量和样本的个体差异造成的。

综上所述，FOLFOXIRI 方案应用于老年晚期胃癌姑息化疗可有效提高患者的临床疗效，改善患者的生存质量及免疫功能状态，值得临床推广。本研究的不足之处在于样本量较少，且仅评估了近期疗效，未对远期疗效进行跟踪、随访，在今后的研究中，还需要进一步增加样本量，扩大研究中心，进行更深入的研究。