放射性脑损伤机制与防治方法研究进展

杨海玉，郭 娇，孙元明，龙 伟

(中国医学科学院 北京协和医学院 放射医学研究所，天津 300192)

放射性脑病 (REP) 又称放射性脑损伤，1930年由Fisher等首次报告[1]。目前研究认为是多因素共同作用的结果，患者首先出现脑部部分微血管损伤及自身免疫系统反应，继发性引起组织渐进性缺氧损伤。电离辐射在肿瘤细胞中产生活性氧，损伤肿瘤细胞DNA[2]，发挥细胞毒性作用，用于治疗恶性肿瘤。然而放疗作用于肿瘤细胞的同时，也会杀伤肿瘤附近正常细胞，导致放射性脑损伤。辐射可损伤大脑的神经元、胶质细胞和血管，并可能导致分子、细胞和功能的改变[3]。放射性脑损伤通常在患者接受放疗后6个月至数年内发生，小部分轻者会自发痊愈，而大部分严重者会出现严重后遗症，生活质量降低甚至威胁生命。放射性脑损伤按严重程度分为可逆性和不可逆性[4]，按照发病时间分为急性期、早期延迟期和晚期延迟期[5]。国内专家据相关报道总结[6]，放射性脑损伤的发病率在鼻咽癌放疗后4年累计为1.9%～5%，低分化胶质瘤放疗4年累计为1%～24%，立体定向放射治疗脑膜瘤为28%～50%，脑转移瘤放疗1年累计为8%～20%。放疗作为疗效稳定的传统治疗方法，怎样才能在有效治疗脑部恶性肿瘤时最小程度的减少脑损伤和提高放疗治疗增益比并给予脑损伤患者合适的治疗，是当前待解决的问题。

1 放射性脑损伤机制

1.1 细胞坏死引起炎症反应

放射性脑损伤主要是脑细胞坏死引起的炎症反应。放疗可直接导致受照射部位脑细胞死亡，引起炎症反应和氧化应激，产生的炎症因子和自由基又会进一步加重细胞死亡，形成恶性循环[7]。辐射敏感细胞有少突胶质细胞、室管膜下细胞、某些神经元细胞、内皮细胞和海马齿状回部神经前体细胞。辐射导致脑内的血管内皮细胞坏死，血脑屏障破坏，出现脑水肿，细胞因子IL1-α、TNF-α、COX-2和前列腺素E2增加，中性粒细胞和成纤维细胞趋化因子生成，导致神经炎症[8-9]。胶质细胞中少突胶质细胞比星形胶质细胞对辐射更敏感，辐射诱导少突胶质细胞祖细胞自我更新能力丢失，引起脱髓鞘和白质部坏死，参与了辐射诱导的病理条件的发展[10-11]。

1.2 血管损伤

放射性脑损伤最初表现为血管损伤，发病时间多为放疗后24小时内，随之出现实质性损伤[12]。放疗对血管损伤主要为血管内皮细胞损伤，开始为平滑肌细胞异常增殖和迁移及血小板聚集，形成瘢痕组织，管壁增厚，进一步导致管腔狭窄或闭塞，结局为脑组织缺血，导致供氧不足出现坏死[13]。血管损伤诱导细胞肿胀和坏死，产生更多活性氧，随后出现细胞因子和趋化因子的炎症反应，导致血小板血栓和纤维蛋白样坏死的形成，血脑屏障被破坏并导致脑水肿[14]。微血管的改变被认为是健康脑组织接受放疗后产生短期和长期认知副作用的重要因素。随着脑部恶性肿瘤患者总体生存期的延长，监测放疗引起的微血管变化导致的长期后遗症及其对预后的潜在预测能力，如认知功能障碍，变得越来越重要[15]。血管损伤导致放射性脑损伤发病的主要原因为继发脑水肿及血管内皮损伤导致的缺血性坏死。放疗引起的微血管改变应尽早发现，以促进放射治疗的积极开展，尽量减少放射性损伤对患者的伤害。

1.3 胶质细胞损伤

针对原发性或转移性脑部恶性肿瘤进行放疗时,可引起脑内胶质细胞参与的一系列急、慢性免疫炎症反应。胶质细胞是一种起支持作用的细胞，主要存在于中枢神经系统，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，引导神经元迁移，修复神经系统，激发免疫应答，形成髓鞘及血脑屏障，放射性脑损伤典型的病理学改变之一是脱髓鞘[16]。在海马及颞叶部位，放射直接损伤脑部少突胶质细胞，使其出现异常增殖，导致周围性或中枢性脱髓鞘[17]，患者表现出急性脑脊髓炎及神经系统症状。小胶质细胞在中枢神经系统分布较少，主要发挥免疫效应，研究发现放疗可导致其功能紊乱，炎性因子分泌增加，造成炎症反应，损伤神经组织[18]。

1.4 自身免疫反应

针对原发性或转移性脑部恶性肿瘤进行放疗时,可引起脑内胶质细胞参与的一系列急、慢性免疫反应。放射性脑损伤患者血清炎性因子表达增加，导致自身出现炎性反应，如血管内皮生长因子 (VEGF)、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α等。有报道认为血管内皮生长因子(VEGF)的过表达被认为是放射性脑损伤中最重要的因素，并进行相应实验得出此结论[19]。自身免疫反应在放射性脑损伤的疾病进展中起重要作用，产生大量促炎细胞因子是许多神经退行性疾病的病理生理机制。但自身免疫反应具体机制目前尚未可知。

1.5 自由基损伤

正常状态下机体内存在一定数量的自由基，发挥有益作用，如免疫和信号传导，但在哺乳动物细胞中，电离辐射作用于体内水分子产生活性氧，同时辐射造成的线粒体损伤产生过多自由基，包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)[20]，增多的自由基需要获取电子来使其稳定，细胞核中的ROS会引起DNA损伤，而细胞质中的ROS会损伤细胞膜，激活多种信号转导通路，影响细胞生长、凋亡和自噬[21]。

人体脑部是一个非常复杂的器官，放射性脑损伤是由多因素共同影响。除以上机制，放射性脑损伤还受到直接因素如放射疗程、放射剂量和靶范围及间接因素如病人自身生理因素(伴随疾病和既往病史)、伴随用药(如神经毒性药物甲氨蝶呤)和遗传因素的影响，因此，对造成放射性脑损伤的致病因素应综合考虑。

2 放射性脑损伤防治方法

2.1 提高放疗增益比

放疗作为一种有效的治疗肿瘤方法，提高放疗增益比尤为重要，目前越来越多疗效较好的精准放疗技术得到应用，以减少正常组织损伤。1)生物-物理学方法：采用生物学方法与物理方法相结合的方法，如中子俘获治疗(BNCT)，靶向阻击癌细胞而不损伤周围正常组织。硼中子俘获治疗，通过点滴注射与癌细胞有很强亲和力的含硼化合物，进入体内后在癌细胞迅速聚集，之后用一种与硼能够产生强大核反应的中子射线对肿瘤部位进行照射发挥作用[22]。该反应释放能量较高的7Li及α粒子，具有低氧增强比高线性能量转换(LET)特点，从癌细胞内部发挥杀伤作用，其射程短而不会作用于正常细胞[23-24]。放疗联合免疫治疗，通过增强免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力，克服肿瘤免疫耐受和逃避治疗机制，放射疗法和免疫疗法的新组合能够改善预后和减少复发[25]。放疗可放大免疫治疗的全身作用，免疫疗法可使局部照射的免疫原性效应放大并延伸到远处[26]。2)物理学方法：质子重离子治疗，是目前国际公认的最为尖端、理想的肿瘤放射治疗技术，实现精准、高疗效及低副作用，但目前存在准备工作要求严格，耗时长的问题。立体定向放射外科和立体定向消融放射治疗能够提供毫米精度的放射治疗，并可将对肿瘤周围组织的剂量降到最低，而减少放射损伤[27]。近距离治疗如放射性粒子治疗，是将放射性粒子植入肿瘤组织，利用放射性核素衰变发射射线携带的能量持续作用于肿瘤部位达到治疗目的，目前有125I、103Pd、60Co、137Cs、198Au等10余种放射性核素用于制备放射性粒子[28]。3)增敏剂及改变放疗分割模式：体外研究中，FePt-Cys NPs诱导活性氧簇(ROS)生成，抑制抗氧化蛋白表达，诱导细胞凋亡，因此有望成为放化疗增敏剂[29]。采用短疗程、高日剂量、低辐射剂量及联合替莫唑胺可缓解放疗导致的淋巴细胞减少，改善放疗预后，而且有可能提高检查点抑制剂和淋巴细胞介导的免疫治疗的有效性，提高放射疗效，但还需进一步验证[30]。

2.2 高压氧疗

辐射会诱导血管纤维化和血栓形成，导致供氧不足而出现脑损伤。高压氧疗 (Hyperbaric Oxygen Treatment,HBOT)是目前治疗放射性脑损伤最为常用的方法之一，可增加脑部溶氧来增加供氧，适合于脑损伤急性期患者。治疗重度脑损伤的一个重要机制是改善脑血管的痉挛状态，平衡脑血流量，改善脑损伤患者的有氧代谢，达到治疗目的[31]。高压氧疗可以通过降低毛细血管壁细胞膜的通透性[32]，减少组织液渗出，使组织水肿得到改善。体外、体内实验和大量人体数据表明HBOT能够减少纤维化损伤和增生血管，因此认为HBOT可能对受照组织有益[33]。综上，高压氧疗通过给氧来达到对组织或血管的治疗作用，但需要进一步实验验证给药剂量、给药时间以及HBOT作为辅助治疗的应用，达到最佳疗效。

2.3 药物治疗

糖皮质激素能够快速抑制炎症反应，在炎症初期及后期表现不同效果。研究表明皮质激素能够缓解抑制炎症级联反应，恢复血脑屏障[34]，但糖皮质激素作用于炎症只能缓解，长期使用不良反应多，可联合高压氧疗用药。营养神经药物如依达拉奉，可有效清除由于放疗导致的大脑神经组织产生的自由基，保护脑部神经，适用于各种类型的放射性脑病[35]，可作为皮质激素治疗方案的辅助用药。贝伐单抗为重组的人源化单克隆抗体，与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性，可能阻止炎症级联反应[36]，对水肿有疗效。有临床研究证实通窍化痰活血方联合西医常规疗法对早期迟发型放射性脑损伤 (痰瘀互结证)表现出良好的疗效[37]。中药由于其多靶点、毒性低的优点引起研究者的重视。研究发现，中药通过调控氧化应激[38-42]、增加辐射敏感性[43]及神经保护作用[44-46]减轻放射性脑损伤，中药的潜在治疗作用还有待进一步研究。大量研究表明，辐射后神经系统中活性氧的过量产生是放射性脑损伤的重要因素之一，因此抗氧化治疗可能是放疗后认知功能障碍的潜在治疗手段[47]。我们课题组目前主要研究用于脑部创伤的纳米材料，有用于脑部创伤的纳米敷贴[48]，条件选择性纳米材料[49-51]及用于辐射防护[52]的纳米材料，以此为基础准备在放射性脑损伤这方面进行下一步研究。药物治疗的一个基本点是清除氧自由基或者抑制自由基的形成，保护神经组织，放射性脑损伤的药物治疗基本遵循这一原则。

2.4 干细胞疗法

间充质基质细胞(MSCs)属于干细胞，能分化为多种间充质组织的成体祖细胞，可分化为骨、软骨和脂肪细胞。组织受损时，MSCs自然地释放到循环系统中，迁移到受伤部位，分泌分子，创造一个促进再生的微环境[53]，具有修复受损组织的能力，是生长因子和再生分子的储藏库，表现出强大的免疫调节、抗凋亡和血管生成作用[54]。研究表明鼻腔内给予人骨髓间充质基质细胞(hMSCs)可促进放射性脑损伤的修复，改善神经功能，这种干预能够对炎症、氧化应激和神经元缺失提供保护[55]。但是，MSCs到达效应部位效率低，只有小部分细胞在全身给药后能到达靶组织[56]。研究表明这是一种分子机制，可能是某种归位分子，如CXCR4，在MSC上表达过低所致。目前针对性措施有靶向给药、磁导向、基因修饰、细胞表面工程、体外启动和靶细胞修饰，这些方法各有优缺点，它们的安全性问题也还没有进行充分的验证，导致使用受限。MSCs对受伤组织的防护作用被广泛认可，提高MSC到达效应部位的效率是关键所在。

2.5 手术治疗

目前仅对难治性REP及保守治疗失败者考虑手术治疗[57]。国外有多篇关于激光间质热疗法的报道[58-59]。磁共振引导激光诱导热疗(MRgLITT)可用于治疗颅内肿瘤、癫痫和慢性疼痛综合征[60]。Richard Rammo等研究了激光间质热疗法(LITT)治疗REP的安全性，利用小型激光光纤导管精确地传递热量，导致组织的局部破坏，收集10例11次消融的患者信息并进行评估，平均86%的CRN体积被烧蚀，同时神经系统检查基线值未出现下降，证明LITT是一种相对安全的REP治疗方法，为难治性患者提供了诊断和治疗的方法[61-62]，但还需要进一步的研究来更好地确定LITT在CRN治疗中的作用。手术治疗存在许多限制因素，会对患者造成创伤性损伤以及对医护人员操作要求高，手术治疗单独应用相对较少，如采用手术治疗，一般采用联合疗法。

3 讨论

对于放射性脑损伤的机制及治疗人们已进行了长期大量的研究，最终目的是改善患者生存质量，使患者能够进行正常的生活、工作及学习。由于大脑本身结构复杂，而且人体本身就是一个统一的有机体，引起放射性脑损伤的机制不是单一因素，以上机制可能存在等级关系或者因患者个体不同而出现不同的发病机制。至于大量国内外报道提到的患者是属于放射性脑损伤还是放疗后脑肿瘤转移应进行辨别，并给予相应治疗的问题，对此限于篇幅本综述不进行探究。总之，对脑部接受放疗的患者应进行及时随访以尽早发现放射性脑损伤，同时针对患者自身状况及辐射损伤程度进行有效的治疗。