卒中：回眸2019

王拥军，李子孝，索阅，周宏宇，张綦慧，韩冲，李世雨，丁亚榕，王宇，戴丽叶，王雪纯，程爱春，冯致远，张晨，2，6，7，张星

2019年初，嫦娥四号探测器在月球背面成功着陆，通过巧妙设计的中继星，首次实现了月球背面与地球的信息传递。延续了中国航天人一贯的体现浪漫中国文化的命名风格，中继星被命名为“鹊桥”（图1）。

如果说医学研究是探索医学领域难题的“嫦娥”，那专业杂志就是通过论文的发表，将科研成果不断展现到公共视野的“鹊桥”。在新桃旧符即将更换的年底，让我们一起回眸2019年，梳理一年来在各大专业医学期刊上发表的卒中领域最具影响力的临床研究，这些将深刻改变我们未来的临床实践。

1 流行病学和疾病负担：中国仍是重灾区

2019年Lancet Neurology杂志发布了1990-2016年全球、区域和国家的卒中疾病负担系统分析，其数据主要来自2016年全球疾病负担组（Global Burden of Disease，GBD）[1]。2016年全球有1370[95%不确定区间（uncertainty interval，UI）1270～1470]万新发卒中病例，年龄标准化卒中发病率最高的是东亚地区，特别是中国[354（95%UI331～378）/10万人年]，其次是东欧地区（图2）。2016年现有卒中患者为8010（95%UI7410～8630）万例，其中女性4110（95%UI3800～4430）万例，男性3900（95%UI3610～4210）万例。有550（95%UI530～570）万人死于卒中，卒中的伤残调整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）为116.4（95%UI111.4～121.4）百万年。

对比2016年与1990年的卒中年龄标准化发病率，除中等社会人口指数（sociodemographic index，SDI）组外，其余SDI组及大多数地区的年龄标准化发病率呈下降趋势[-8.1%（95%UI-10.7%～-5.5%）]，其中下降幅度最大的地区是拉丁美洲南部（-33.3%），上升幅度最大的地区是东亚地区（4.9%）；缺血性卒中下降幅度最大的是拉丁美洲南部（-38.0%），上升幅度最大的是东亚地区（17.5%）；出血性卒中各地区发病率均呈下降趋势，其中降幅最大的是高收入亚太地区（-32.5%），降幅最小的是撒哈拉以南的非洲南部地区（-5.1%）。同期全球因卒中导致的年龄标准化死亡率下降了36.2%（95%UI-39.3%～-33.6%）。所有SDI组和所有地区的卒中年龄标准化DALYs比率也有所下降[-34.2%（95%UI-37.2%～-31.5%）]，其中拉丁美洲南部是缺血性卒中下降幅度最大的地区（-63.7%），高收入亚太地区是出血性卒中下降幅度最大的地区（-59.9%）。

图1 “嫦娥”通过“鹊桥”传递的第一张月球背面高清晰照片

图2 2016年按国家划分的年龄标准化卒中发病率[1]

以上数据表明，虽然卒中的全球年龄标准化死亡率从1990年到2016年大幅下降，但年龄标准化卒中发病率的下降幅度并不显著，这表明卒中负担仍然很高。此外，缺血性卒中和出血性卒中存在不同的流行病学特征，未来的GBD研究应分别对蛛网膜下腔出血和脑实质出血进行评估，同时增加对TIA的评估，并将心房颤动作为危险因素加入统计范围内。

细观中国国内变化，2019年6月Lancet杂志依据2017年GBD数据分析了1990-2017年中国各省份的死亡率、发病率和危险因素变化，结果显示卒中仍然是我国居民死亡和DALYs的首要原因，同时也是寿命损失年（years of life lost，YLLs）的五大主要原因之一[2]。从1990年到2017年，虽然每10万人口全年龄卒中DALYs百分比升高了24.4%（95%UI17.0%～30.4%），但每10万人口年龄标准化卒中DALYs百分比减少了33.1%（95%UI-37.4%～-29.8%）（图3）。

图3 1990-2017年中国影响DALYs前25项病因[2]

数据显示，我国在减轻部分疾病和伤残负担方面取得了实质性进展。未来我国卫生保健和医疗工作应在不断扩大的医疗体系中，对重大慢性非传染性疾病新的病因（如卒中）的战略防控进行更深入的思考。我国卒中防治工作任重道远。

2 静脉溶栓治疗：突破时间窗到9小时

静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中急性期有效的治疗措施之一。近年来血管内治疗的快速发展给急性大血管闭塞导致的缺血性卒中患者带来了新的选择和更有效的治疗手段，但静脉溶栓治疗仍是缺血性卒中急性期首选的治疗方法之一，相比于血管内治疗，静脉溶栓治疗更适于在不同医疗水平的医疗机构开展，普及性更强，且医疗费用相对较低，易于被患者及家庭接受。但静脉溶栓治疗有严格的时间窗限定，1995年美国国立神经疾病和卒中研究院rt-PA治疗卒中研究[National Institute of Neurological Disorders and Stroke （NINDS） rt-PA Stroke Study，NINDS][3]的发表证实了发病3 h内静脉溶栓治疗的有效性和安全性，开启了静脉溶栓治疗的篇章。而后历经13年的时间，欧洲急性卒中协作研究3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3）[4]证实了发病后4.5 h静脉溶栓治疗的获益，将治疗时间窗延长至发病后4.5 h，目前各国指南推荐的静脉溶栓时间基本都是4.5 h，狭窄的治疗时间窗限制了这项金标准治疗的使用。近年来，科学家们提出了缺血性卒中的“组织窗”概念，将影像学技术纳入其中，将时间窗和组织窗结合进行科学研究，进一步扩大了静脉溶栓治疗的时间窗。今年5月份在NEJM上公布了关于延长急性神经功能缺损溶栓时间的临床研究（EXtending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）[5]结果，将静脉溶栓时间窗突破到发病后9 h。

EXTEND研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由澳大利亚墨尔本大学牵头，在澳大利亚、新西兰、芬兰及中国台湾地区开展，纳入卒中发生后4.5～9.0 h的患者或醒后卒中患者，通过中心网站进行随机化接受标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗或安慰剂治疗。与既往研究不同的是，该研究将时间窗和组织窗相结合，通过灌注成像（CT/MRI灌注成像或DWI序列）和RAPID自动化软件识别可挽救的脑组织（半暗带），评估急性缺血性卒中患者的脑组织缺血程度及范围，以识别灌注缺损-核心缺血区不匹配的患者，对其进行静脉阿替普酶溶栓治疗。研究者使用低于正常脑血流30%的相对阈值或DWI序列上不可逆损伤来评估核心缺血灶体积，利用灌注成像上造影剂的延迟征象（至最大剩余功能区域的时间＞6 s）测量严重低灌注区，灌注缺损-核心缺血区不匹配定义为低灌注区与核心缺血区体积之比＞1.2，体积相差＞10 mL，核心缺血区体积＜70 mL。从2010年到2018年，共纳入225例急性缺血性卒中患者，113例患者被随机分配到阿替普酶溶栓组，其余112例患者分配到安慰剂组。研究的纳入标准为：年龄≥18岁；入组前mRS评分＜2分；NIHSS评分4～26分；灌注成像提示存在可挽救的低灌注脑组织区，大血管闭塞不是入组的必备条件，入组前研究者认为可进行血管内治疗的患者不纳入本研究。

研究结果显示，在存在可挽救脑组织的缺血性卒中患者中，相比于安慰剂组，溶栓组90 d时mRS评分0分或1分的患者比例更高（35.4%vs29.5%，P=0.04）（图4）；而安全性结局中，溶栓组症状性脑出血的比例高于安慰剂组，但在校正后两组差异没有统计学意义（6.2%vs0.9%，P=0.053）。因此，对于发病4.5～9 h的急性缺血性卒中患者，基于多模式影像学指导的静脉溶栓治疗能够显著增加患者良好预后（mRS评分0～1分）的比例，但其出血风险会随之增加。由于EXTEND研究的提前终止，最终只纳入了研究预计样本量的73%，所以并未在次要有效性结局中显示出显著的功能改善，仍需更多的证据支持。

此后，Bruce等[6]对年龄≥18岁、发病4.5～9 h内的缺血性卒中或醒后卒中，同时MRI或CT灌注成像提示存在可挽救的脑组织的患者进行系统综述和Meta分析，进一步评估静脉溶栓的有效性及安全性。该研究筛选了2006-2019年期间符合入组标准的临床研究，最终纳入EXTEND研究、ECASS 4：EXTEND[7]和磁共振平面回波序列溶栓评估（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）[8]三项研究。对于CT灌注，不可逆核心缺血区定义为相对脑血流量低于正常脑血流量的30%。对于MRI灌注，核心缺血区定义为表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）＜620 μm2/s。低灌注区域体积（包含缺血半暗带和核心缺血区）定义为CT或MRI灌注上时间最大阈值＞6 s。灌注不匹配定义为低灌注区与核心缺血区体积之比＞1.2，体积相差＞10 mL，并且缺血核心体积＜70 mL。主要终点为3个月良好功能结局（mRS评分0～1分），安全性结局为36 h内出现症状性颅内出血或死亡。结果表明，在校正了基线年龄和NIHSS评分后，相较于安慰剂组，阿替普酶组获得3个月良好功能结局的比例更高（OR1.86，95%CI1.15～2.99，P=0.011）。尽管阿替普酶组症状性颅内出血比安慰剂组更常见（OR9.7，95%CI1.23～76.55，P=0.031），但出血风险增高并不能抵消溶栓治疗带来的获益。此外，阿替普酶组和安慰剂死亡率无明显差异（OR1.55，95%CI0.81～2.96，P=0.66）。

近几年的多项研究均表明，再灌注治疗的适应证正在从关注传统的时间窗转变为时间窗与组织窗相结合，即通过多模式影像学评估，确定卒中患者存在可挽救的脑组织，并对其进行再灌注治疗。系统综述和Meta分析表明，延长静脉溶栓时间窗是安全有效的，可改善卒中患者的功能预后。因此，对于发病4.5～9 h的缺血性卒中或醒后卒中患者，有可能从灌注成像指导的静脉溶栓治疗中获益。

3 动脉血管开通：支架取栓还是抽吸取栓

动脉取栓用于缺血性脑血管病治疗的证据来自2015年五项大型研究，当时使用的所有取栓装置都是支架取栓。目前被广泛使用的其他取栓方式还包括直接接触的负压抽吸取栓。直接负压抽吸取栓和支架取栓是否都可以作为一线治疗方法？2019年发表的比较直接抽吸取栓与支架取栓作为首选方法（Comparison of Direct Aspirationvs.Stent Retriever as a First Approach，COMPASS）研究[9]，目的是对照两种取栓方式治疗缺血性卒中的临床结局是否一致（图5）。

该研究是一项经典的非劣效检验，研究的设计是在全球20家医院进行的前瞻性、多中心、盲法判定的随机对照研究，所纳入的患者都是前循环大血管闭塞，在发病6 h以内，按照1∶1的比例，一半患者使用标准的支架取栓，另一部分患者采用抽吸取栓方式，主要终点是90 d的mRS评分。研究最终入组了270例患者，其中134例采用抽吸取栓，136例采用支架取栓方式，结果显示，无论主要结局还是次要结局，新的抽吸取栓装置均不劣于支架取栓，两组按照非劣效检验都达到了预期的设计目的。结果提示，与一线使用的支架取栓相比，直接抽吸取栓并没有更差的90 d功能预后。这项研究支持卒中取栓治疗可以用直接抽吸替代支架

图4 EXTEND研究有效性结局[5]

取栓作为一线治疗。未来可能在指南中将这两种取栓装置作为同样的临床首选推荐。关于直接抽吸取栓和支架取栓装置比较的共四项研究，包括Penumbra取栓装置治疗急性卒中试验（Assess the Penumbra System in the Treatment of Acute Stroke，THERAPY）[10]，直接抽吸取栓对大血管闭塞性急性缺血性卒中的血运重建[Interest of Direct Aspiration First Pas s Te ch n ique（ADAPT）for Thrombectomy Revascularisation of Large Vessel Occlusion in Acute Ischaemic Stroke，ASTER]研究[11]，急性缺血性卒中介入治疗中支架取栓与单纯抽吸取栓的安全性和有效性（Safety and Efficacy of a 3-Dimensional Stent Retriever With Aspiration-Based ThrombectomyvsAspiration-Based Thrombectomy Alone in Acute Ischemic Stroke Intervention，Penumbra separator 3D）研究[12]和COMPASS研究[9]，都从不同的方面证实了抽吸取栓和支架取栓都可以作为一线取栓的方式（表1）。

4 不明原因栓塞性卒中：抗凝治疗终结了吗？

2014年由Robert G.Hart教授等人首次提出一个新的概念：不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）。ESUS的诊断标准为：经CT或MRI发现的非腔隙性卒中；无梗死区域责任动脉（颅内/颅外）≥50%管腔狭窄；无心源性栓塞高危因素；无其他特殊病因的卒中[13]。此外，他提出在ESUS的二级预防中抗凝治疗可能会优于抗血小板治疗的假设。针对这个假说，国际上发起了三项试验进行验证。

图5 COMPASS研究设计[9]

表1 抽吸取栓的循证医学证据

目前，其中两项研究已经完成，均以失败告终。2018年Robert G.Hart教授等在NEJM上发表了Ⅹa因子抑制剂利伐沙班与阿司匹林预防ESUS国际试验（New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）的研究结果，提示未检测到的阵发性心房颤动可能不是复发性卒中的主要原因[14]。2019年5月，德国的Hans-Christoph Diener等[15]在NEJM上公布了达比加群酯对ESUS的二级预防作用（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）试验的研究结果（图6），仍未显示达比加群与阿司匹林在降低ESUS患者卒中复发风险方面存在临床意义上的差异，达比加群与阿司匹林在大出血风险方面没有显著性差异，但是达比加群组临床相关非严重出血更常见。

图6 首次卒中复发和首次大出血事件的时间-事件曲线[15]

结果公布后引发众多讨论，来自意大利的Maurizio Paciaroni认为，RE-SPECT ESUS试验的中性结果最可能的解释是ESUS人群中卒中机制的异质性。他认为目前对于ESUS的定义似乎过于宽泛，包括了很多不能从抗凝治疗中获益的人群[16]。未来的研究应该识别哪些病因患者可以从抗凝治疗中获益，应该根据患者不同病理生理机制进行治疗。抗凝治疗无反应者可能包括非狭窄性大动脉粥样硬化和非动脉粥样硬化性血管病。

围绕这一观点，2019年发表了两项重要的NEVIGATE ESUS亚组研究。Jeff S.Healey等发现利伐沙班可以明显降低心房颤动患者的卒中风险[17]。其中对于左心房直径＞4.6 cm的患者，利伐沙班预防卒中复发优于阿司匹林（图7）。研究确定了处于高危风险的心房颤动患者是一组可能从抗凝治疗中获益的人群，但仍有待于进一步进行验证。9月，George Ntaios等[18]发现颈动脉斑块在缺血性卒中的同侧比对侧更常见，这也支持了非狭窄性颈动脉疾病在ESUS患者中的重要病因作用。此研究进一步提示对ESUS中的心源性卒中患者进行针对性抗凝治疗更可能获益。

5 卒中二级预防的降脂治疗：达标的王道

他汀类药物降脂治疗是缺血性卒中二级预防的重要方面。强化降低胆固醇预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究[19]是首个针对缺血性卒中患者开展的关于他汀类药物降脂治疗的大型二级预防临床试验。其研究结果显示，阿托伐他汀组（80 mg/d）较安慰剂组卒中复发风险下降16%（HR0.840，95%CI0.710～0.990，P＝0.030）。SPARCL的临床亚组分析发现，与目标LDL-C水平为2.6 mmol/L（100 mg/dL）相比，LDL-C水平达到1.8 mmol/L（70 mg/dL）可使缺血性卒中风险降低28%（P=0.0018），且不会增加出血性卒中的风险（P=0.3358）。基于LDL-C降低1.3 mmol/L（50 mg/dL）进行的确证分析与这些发现一致。SPARCL研究首次肯定了他汀类药物预防卒中再发的作用，被视为二级预防中他汀治疗的奠基石。但LDL-C降至1.8 mmol/L是否是需要追求的绝对目标值，SPARCL研究并未给出肯定的答案。

最近在韩国和法国结束的卒中血脂达标治疗（Treat Stroke to Target Trial，TST）研究是第一个比较动脉粥样硬化性卒中患者的两个LDL-C目标水平对卒中复发风险影响的临床试验[20]。该研究将3个月内有缺血性卒中或15 d有TIA的患者随机分配至两组，一组LDL-C目标水平低于70 mg/dL（1.8 mmol/L），另一组LDL-C水平控制在90～110 mg/dL（2.3～2.8 mmol/L）的目标范围。所有患者都有脑血管或冠状动脉粥样硬化的证据，并接受他汀类药物、依折麦布或联合降脂治疗。主要心血管事件的复合终点包括缺血性卒中、心肌梗死、需要紧急冠状动脉或颈动脉血运重建或因心血管原因死亡的事件。

该研究共入组2860例患者，平均随访3.5年。每个LDL-C目标人群分配1430人。基线时的平均LDL-C水平为135 mg/dL（3.5 mmol/L），较低目标人群的平均LDL-C水平为65 mg/dL （1.7 mmol/L），较高目标人群的平均LDL-C水平为96 mg/dL（2.5 mmol/L）。在预期的385个终点事件中有277个事件发生后，由于管理原因，该试验被终止（图8）。较低目标组的121例（8.5%）患者和较高目标组的156例（10.9%）患者发生了复合主要终点（校正后HR0.78，95%CI0.61～0.98，P=0.04）。两组的颅内出血和新诊断的糖尿病的发生率无明显差异。

最后研究结果显示，对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中和TIA患者，将LDL-C降低到70 mg/dL以下与降低到90～110 mg/dL相比，心血管事件发生率更低。

这两项研究为他汀类药物降低LDL-C水平在缺血性卒中患者二级预防中的作用及目标水平提供了循证医学证据。

图7 首次卒中发生的时间-事件曲线[17]

6 脑出血的外科治疗：临床如何选择

全球每年发生200万例脑出血，与缺血性卒中相比，脑出血的致残率及死亡率更高[21]。脑出血的一线治疗方案尚无明确证据，目前发现保守治疗早期积极降压能够防止血肿扩大，但未改善患者功能结局，而多项大型多中心随机对照研究反复对外科手术的疗效进行了评价，并未发现其能改善患者的功能预后或降低死亡率[22]。

图8 卒中血脂达标治疗研究中患者血脂水平和主要心血管事件终点[20]

2019年在Lancet杂志上，美国的Daniel F.Hanley教授公布了微创手术联合rt-PA清除脑出血血肿试验Ⅲ（Minimally Invasive Surgery Plus Rt-PA for ICH Evacuation Phase Ⅲ，MISTIE Ⅲ）结果，该随机、对照、开放标签、盲法判定的Ⅲ期临床研究，旨在探讨脑出血微创血肿清除术中使用溶栓剂的安全性和有效性。该研究将自发非创伤性幕上脑出血（出血量≥30 mL）的506例患者随机分为MISTIE组（微创血肿清除术联合溶栓剂）（255例）和标准内科治疗组（251例）。结果发现在1年时，MISTIE组和内科组mRS评分0～3分的比例分别为45%和41%[绝对风险差（absolute risk difference）4%，95%CI4%～12%，P=0.33]（图9），结论为：对于幕上血肿＞30 mL的脑出血患者，MISTIE并不能改善1年时的良好预后比例，但这样的手术方式是安全的[23]。

同年JAMA杂志上刊登了德国Hagen B.Huttner教授旨在评估小脑出血外科清除血肿和临床预后关系的研究结果。该研究对四项观察性脑出血研究的数据进行Meta分析，纳入了2006-2015年美国和德国64家医院共6580例患者，比较了其中578例小脑出血患者手术清除血肿和保守治疗的差异，结果显示，与保守治疗相比，手术血肿清除术并不能改善患者功能预后（图10），但仍需进一步研究探讨是否不同血肿体积患者结局不同[24]。未来仍需要更多的证据来评价脑出血外科治疗方案的有效性。

7 脑血管病的血糖管理：需要严格吗？

糖尿病是卒中的独立危险因素，糖尿病可使卒中的风险增加1倍以上，而大约20%的糖尿病患者最终将死于卒中。国内外多项前瞻性队列研究及荟萃分析均显示糖尿病及糖尿病前期（包括空腹血糖受损或糖耐量受损）会显著增加缺血性卒中的风险[25]。来自美国的北曼哈顿研究进一步显示糖尿病持续时间与缺血性卒中的风险增加相关。

在急性缺血性卒中的患者中，约有40%存在卒中后高血糖，相关研究显示此类患者的高血糖与较差的预后相关[26]。然而降低血糖能否改善患者预后尚不清楚，同时对于卒中后高血糖采用何种降血糖措施及目标血糖值，目前国内外仅有少数相关的随机对照试验，目前仍在争论控制这类患者血糖水平的最佳方法[27-28]。

美国心脏学会/美国卒中学会于2019年发布的急性缺血性卒中早期管理指南中推荐：急性缺血性卒中发病后24 h的持续高血糖患者比血糖正常患者的预后更差，因此控制高血糖，使血糖水平保持在140～180 mg/dL，并密切监测以防低血糖是合理的（Ⅱa类推荐，C-LD级证据）[29]。2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南建议，血糖超过10 mmol/L（180 mg/dL）可予以胰岛素治疗，并将血糖控制在7.8～10 mmol/L（140～180 mg/dL）[30]。

图9 MISTIE研究结果[23]

图10 对四项观察性脑出血研究进行Meta分析的结果[24]

2019年国际卒中大会（international stroke conference，ISC）上发布了由Karen C.Johnston主导的急性缺血性卒中强化高血糖治疗对比标准治疗（Intensive versus Standard Treatment of Hyperglycemia in Acute Ischemic Stroke，SHINE）研究的最新结果。结果显示，强化静脉注射胰岛素治疗在改善缺血性卒中后功能方面，并不优于标准胰岛素治疗，甚至可能增加低血糖的风险[31]。

SHINE研究是一项前瞻性、多中心、随机、单盲治疗、双盲判定的试验。该研究于2012年4月-2018年8月共纳入美国63个分中心的1151例成年缺血性卒中患者。纳入标准为：基线NIHSS评分为3～22分，合并2型糖尿病且血糖＞110 mg/dL或无已知糖尿病但血糖≥150 mg/dL。主要排除标准包括1型糖尿病，需要肾透析、需要注射胰岛素控制血糖、存在潜在影响评估卒中临床结局的合并症等。研究将纳入患者随机分为两组，强化治疗组给予胰岛素滴注，血糖目标80～130 mg/dL；标准治疗组皮下注射胰岛素每6 h 1次，血糖目标80～179 mg/dL。主要疗效结局为良好预后率（基线NIHSS评分为3～7分者90 d mRS评分为0分；基线NIHSS评分为8～14分者90 d mRS评分为0～1分，基线NIHSS评分15～22分者90 d mRS评分为0～2分），主要安全结局为严重低血糖（＜40 mg/dL）（图11）。两组主要疗效结局无显著差异（强化治疗组vs标准治疗组：20.5%vs21.6%）（表2）。在校正基线卒中严重程度和接受溶栓或取栓治疗后，出现良好预后率的校正后RR值为0.97（95%CI0.87～1.08，P=0.55）。强化治疗组出现严重低血糖15例（2.6%），标准治疗组0例（风险差2.58%，95%CI1.29%～3.87%）。

图11 依据治疗及基线卒中严重程度分组的90 d mRS评分分布[31]

急性卒中患者常伴发高血糖，由于此类患者预后更差，因此临床医师常会对此类患者的高血糖进行积极干预，但这种治疗缺乏充分的临床研究证据。SHINE研究填补了卒中后高血糖治疗方案的空白，明确否定了这种治疗策略，提示对于急性卒中患者，应该采取更为宽松的血糖管理策略。而对于缺血性卒中后高血糖患者的最佳降糖措施及其目标值，还需进一步的研究讨论。

8 通过预防卒中来预防痴呆：柏林宣言

Jeff D.Williamson教授团队在JAMA发表了一项随机对照试验结果，该研究比较了强化降压（＜120 mm Hg）和标准降压（＜140 mm Hg）治疗痴呆的疗效。研究共入组9361例年龄≥50岁的高血压患者，其中强化降压组4678例，标准降压组4683例（图12）。主要结局包括复合性血管事件、全因死亡及认知情况。该组人群平均年龄67.9岁，其中3332例女性，8563例（91.5%）完成了至少1次认知评估随访。治疗干预中位时间3.34年。在总共5.11年的中位随访期间，强化治疗组有149例发生了可能的痴呆，而标准治疗组为176例（7.2vs8.6例／1000人年，HR0.83，95%CI0.67～1.04）。强化血压控制显著降低了轻度认知障碍的风险（14.6vs18.3例/1000人年，HR0.81，95%CI0.69～0.95），也降低了轻度认知障碍或可能的痴呆的综合发生率（20.2vs24.1例／1000人年，HR0.85，95%CI0.74～0.97）。这项分析的主要结果发现，在最终诊断为阿尔茨海默病的发生方面，标准降压治疗和强化治疗在统计学上没有差异[32]。强化治疗降低了轻度认知障碍的风险以及轻度认知障碍与阿尔茨海默病的综合风险[33]。

表2 主要结局、次要结局及不良事件[31]

图12 标准降压组与强化降压组认知障碍风险[32]

这项研究与阿尔茨海默病领域的发展方向一致——尽早预防记忆丧失。就像有针对心脏健康和癌症预防的研究性干预措施一样，希望这项研究结果能够为探索预防阿尔茨海默病提供新的方向。Kristien Yaffe教授评价该研究并不是预防阿尔茨海默病和其他认知障碍的最终答案，但却是征服此类疾病的漫长征程中一次大的飞跃。同年，在Alzheimer’s Dementia杂志发表了一篇重要文章，即通过预防卒中来预防痴呆：柏林宣言[34]。此外，一项社会和职业因素对于健康与疾病的影响（Social and Occupational Influences On Health and Illness，Whitehall）Ⅱ队列研究通过25年随访研究，探究50岁时理想的心血管健康与痴呆发生率的相关性。研究发现在中年生活中坚持简单的7种心血管健康建议（控制吸烟、饮食、体力活动、BMI、空腹血糖、血脂及血压）与降低老年痴呆的风险有关[35]。

另外，R.Nick Bryan团队在JAMA杂志上发表了一项研究比较了强化与标准血压控制与脑白质病变的关系，对于成人高血压，与收缩压降低到140 mm Hg以下相比，收缩压降低到120 mm Hg以下的患者脑白质损害增加的比例更低，脑体积降低更小，尽管差异未达到统计学意义[36]（表3）。

9 急性卒中院前降压：真有必要吗？

高血压在急性缺血性卒中中非常常见，但是针对卒中急性期血压管理的大型研究未得出统一的结论，争论主要在于流行病学与病理生理学之间的矛盾以及各大型试验均未给出明确的结论。

2015年，Philip Bath等牵头的一项多中心随机对照试验，比较了急性期使用硝酸甘油降压治疗的安全性与有效性，研究共纳入了4011例发病48 h内且收缩压在140～220 mm Hg的急性卒中患者，随机分为两组，接受经皮硝酸甘油治疗，其中2000例患者接受硝酸甘油治疗，2011例作为对照组，主要观察结局为90 d mRS评分，最后结果为阴性，研究认为接受硝酸甘油降压治疗与不接受硝酸甘油降压治疗患者的90 d功能结局无显著差异（OR1.01，95%CI0.91～1.13，P=0.83）。此外，该研究进行了亚组分析旨在探讨若停止入组前已经接受降压治疗患者的降压治疗是否会对患者的功能预后产生影响，亚组分析将入组前已接受过降压治疗的2097例卒中患者分为继续降压治疗和停止降压治疗两组，继续治疗组将在入组后7 d内继续给予相同药物降压治疗，其中有1053例患者继续治疗，1044例则停止治疗，比较两组90 d的功能结局，结果表明继续降压与停止降压治疗两组在90 d的功能结局上无显著差异（OR1.05，95%CI0.90～1.22，P=0.55）。此研究最终结论为：卒中患者急性期给予硝酸甘油降压治疗是安全的，但并不能改善功能预后；此外，对于卒中前就接受降压治疗的患者急性期继续降压治疗并不能改善90 d功能结局[37]。

表3 收缩压干预试验-认知部分（SPRINT MIND）不同治疗组脑组织基于MRI的影像学变化[36]

2019年Philip Bath进行了院前应用硝酸甘油治疗疑诊超急性期卒中患者（prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultra-acute presumed stroke，RIGHT-2）临床试验研究以评估硝酸甘油的安全性及有效性，共纳入了1149例患者（硝酸甘油组568例，安慰剂组581例，医护人员首先在救护车上给予疑诊卒中患者硝酸甘油5 mg，后每天给予5 mg，连续4 d，安慰剂对照），发病至随机分组的中位时间为71 min；对事件的事后分析表明597例（52%）患者为缺血性卒中，145例（13%）为脑出血，109例（9%）为TIA，297例（26%）为假性卒中。随访90 d mRS，结果显示，在确诊卒中或TIA患者中，院前采用硝酸甘油降压治疗并不能改善疑诊卒中患者的功能结局（硝酸甘油组420例，安慰剂组408例，OR1.25，95%CI0.97～1.60，P=0.083）；在所有患者中，使用硝酸甘油与安慰剂两组间结局也无显著差异[38]（图13）。RIGHT-2研究取得的结果未能在循证医学上给急性卒中患者临床降压治疗提供更多证据，不支持未来针对急性卒中给予院前降压治疗。

10 机器人辅助康复：新时代的证据

大多数脑血管病幸存者遗留有不同程度的肢体功能障碍，主要包括运动、感觉、协调性和灵活性的丧失，对日常活动和生活造成很大影响。有文献报道称，手臂功能丧失是卒中最令人痛苦的长期后果之一。目前针对脑血管病的康复治疗方案，即使与家庭锻炼计划相结合，也只能提供有限的康复锻炼强度和持续时间。因此近年人们对使用机器人辅助康复治疗设备和使用可穿戴传感器监测活动等技术的关注度逐渐增加，以期解决当前治疗模式的局限性。

2019年Lancet杂志发表了卒中后上肢的机器人辅助训练（Robot Assisted Training for the Upper Limb after Stroke，RATULS）的研究结果[39]。该研究是目前卒中患者使用机器人辅助手臂训练领域中规模最大的研究。2014年4月14日-2018年4月30日期间，在英国的4家中心招募770例年龄≥18岁、首次卒中（入选前1周～5年）伴有中度至重度上肢损伤的患者，随机分配到机器人辅助训练组（n=257）、增强上肢训练（enhanced upper limb therapy，EULT）组（n=259）或常规护理组（n=254）。机器人辅助训练和EULT以相同的频率和持续时间进行，即每周3次45 min的面对面治疗，共持续12周。在每个中心由相同的治疗师和治疗助理提供这两种干预措施。研究主要结局是3个月后上肢功能改善，其通过行动评估手臂功能测试（action research arm test，ARAT）评分评定。

分析结果显示，与常规护理和EULT相比，机器人辅助训练并不能更好地改善上肢功能[常规护理，校正后OR1.17（98.3%CI0.70～1.96）；EULT，校正后OR0.78（98.3%CI0.48～1.27）]。同时，EULT相比于常规护理也没有优势[校正后OR1.51（98.3%CI0.90～2.51）]（表4）。机器人辅助训练组（39/257，15%）和EULT组（33/259，13%）比常规护理组（20/254，8%）有更多的严重不良事件，但没有一例可归因于干预措施。鉴于干预组患者经常与临床医师接触，严重不良事件间的差异不除外是由于报告偏差造成的。经过成本效用分析发现，强化治疗的成本更高，机器人辅助培训成本为5387英镑/人，EULT成本4451英镑/人，常规护理成本3785英镑/人。综上所述，机器人辅助训练比EULT和常规护理更昂贵，却并不比EULT或常规护理更有效。

图13 RIGHT-2研究队列1（确诊的卒中或TIA患者）90 d时的mRS评分分布[38]

表4 RATULS研究中机器人辅助训练、EULT与常规护理的结局比较[39]

次要结局分析显示，机器人辅助训练组经肢体运动功能富尔-迈尔（Fug l-Meyer，FMA）评定量表分析上肢损伤比常规护理组要轻[3个月，校正后平均差异2.79（98.3%CI0.66～5.01）；6个月，校正后平均差异2.54（98.3%CI0.07～5.06）]。进一步分析在RATULS试验中机器人辅助训练的肢体损害改善并没有转化为功能改善的原因。首先，可能与机器人辅助训练方案有关：目前的机器人辅助训练主要包括了肩肘模块、手腕模块和手模块的综合培训，但没有包括握法活动等，许多日常活动涉及上肢或双手的协调动作，如打开抽屉、做三明治等，这些功能并没有得到很好的锻炼。其次，考虑与该项目入组标准未细化有关：并未排除部分远期肢体恢复能力预期较差的患者。未来可考虑通过神经影像等方式将患者分为不同上肢恢复概率组以改善最有恢复潜能参与者的治疗目标。正在进行的生物标志物研究可能也有助于未来卒中康复试验的患者选择或治疗监测[40-41]。此外，相关荟萃分析表明，可能需要更高强度的训练才能明显改善结果[42]。另一点需要考虑的是卒中后开始训练的时间。RATULS中从发病到基线入组的中位时间为240 d。已知卒中发病后存在非线性康复模式，发病后不同时间段的患者对于康复活动的反应能力不同。有研究报道，在卒中后前3个月接受机器人辅助手臂训练的患者的治疗效果标准化平均差异为0.40（95%CI0.10～0.70），而在卒中3个月后接受机器人辅助手臂训练的患者的标准化平均差异为0.19（95%CI-0.13～0.50）[43]。

虽然RATULS试验结果为阴性，但其说明了开展多中心、多种康复方式的随机对照试验的可行性，为卒中后康复治疗相关研究提供了新思路[44-45]。卒中后肢体功能障碍为家庭和社会带来了巨大负担，期待有更多的研究寻找更有效的康复方式。回眸2019，科技的力量推动着脑血管病研究的步伐不断向前。2019年，世界科技界的进展也令人瞩目，2月份首张黑洞照片公布；年中，首张量子纠缠照片公布，科学家在宏观和微观领域都在不断地进行探索。谷歌的量子计算机实现“量子霸权”；清华大学异构融合类脑计算芯片登上Nature杂志的封面；马斯克宣布“脑机接口”装置的突破……各领域新技术的发展，似乎在提示我们，2020年后真的是“未来已至”吗？未来的技术会在多大程度上促进医学探索，又会在多大程度上误导医学的发展？2020年，跨入未来，对于卒中领域的学者，需要学习利用科技，引领科技在正确的道路上推动脑血管病研究和临床实践的发展。