重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗手足口病患儿效果及对血清炎性因子、血浆免疫球蛋白水平影响

王 威，李小莉，童 开，薛飞肖

手足口病是小儿常见病，多发生于5岁以下儿童，由肠道病毒感染所致，表现为口痛、厌食、低热及手、足、口腔等部位出现小疱疹，部分患儿可引起心肌炎、肺水肿及无菌性脑膜脑炎等并发症，重者可导致死亡，严重危及患儿身体健康及生命安全[1-2]。因此，针对手足口病寻求一种安全有效的治疗方法尤为重要。现临床常采用干扰素治疗该病，但其单一使用临床效果并不显著，且并发症较多，不利于患儿预后[3-4]。有报道认为干扰素联合炎琥宁治疗手足口病的临床效果较好[5]。然而，目前临床关于重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗手足口病患儿对炎性因子及免疫功能影响的报道较少[6]。本研究探讨重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗手足口病患儿对血清炎性因子白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)及血浆免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2018年2月西安市第三医院收治的符合纳入及排除标准的手足口病患儿110例作为研究对象。按入院单双顺序号交替分为观察组和对照组两组各55例。观察组男29例，女26例；年龄1～4(3.45±1.40)岁；病程1～4(3.14±0.43)d。对照组男28例，女27例；年龄1～5(3.52±1.43)岁；病程1～5(3.10±0.45)d。两组性别及年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①所有患儿均符合“手足口病诊疗技术指南”[7]中手足口病相关诊断标准；②患儿家长对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①心、肝及肾等实质性脏器严重功能不全者；②合并脑膜炎、肺炎及各类先天性疾病者；③对研究所用药物过敏者；④不愿参与本研究者。

1.3治疗方法 所有患儿均给予退热、预防感染和维持水电解质平衡等常规治疗及护理。对照组在此基础上给予肌内注射重组人干扰素α-2b(生产单位：浙江北生药业汉生制药有限公司，国药准字S19990025)8万U/kg，每日1次。观察组在对照组治疗基础上给予静脉滴注炎琥宁(生产单位：重庆药友制药有限责任公司，国药准字H50021629)10 mg/kg溶于250 ml的5%葡萄糖溶液中，每日1次。两组均持续治疗1周。

1.4观察指标 ①治疗后临床效果比较。参照“手足口病诊疗指南(2018年版)”中手足口病治疗效果评价标准[8]对两组治疗后临床效果进行评价比较：患儿手足口等位置疱疹基本消失，溃疡基本愈合，体温恢复正常为显效；患儿手足口等位置疱疹及溃疡有所改善，体温恢复正常为有效；患儿手足口等位置疱疹未消失，溃疡无变化，体温得不到稳定控制为无效。总有效=显效+有效。②治疗前后血清炎性因子水平比较。炎性因子包括IL-1β、IL-6及IL-10。治疗前后分别采集两组外周静脉血3.0 ml，离心10 min分离血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法(奥地利公司提供的型号为Bioelisa ELX-800的酶标仪)检测比较两组血清IL-1β、IL-6及IL-10水平，试剂盒由仪器配套，且所有操作严格按照试剂盒说明书进行。③治疗前后血浆免疫球蛋白水平比较。免疫球蛋白包括IgM、IgG及IgA。治疗前后分别采集两组外周静脉血3.0 ml，注入装有枸橼酸钠的真空抗凝试管中混匀，离心10 min分离血浆，采用免疫扩散法测定比较两组外周血浆中IgM、IgG及IgA水平，具体操作步骤根据说明书进行，仪器及试剂均由上海信然生物技术有限公司提供。④治疗期间不良反应发生情况比较。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后,观察组总有效率为87.27%显著高于对照组总有效率65.45%,差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2血清炎性因子水平比较 治疗前，两组血清IL-1β、IL-6及IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清IL-1β、IL-6及IL-10水平均较治疗前下降，差异有统计学意义(观察组：t=18.107、P<0.001，t=17.325、P<0.001，t=25.616，P<0.001；对照组：t=15.793、P<0.001，t=21.957、P<0.001，t=30.528、P<0.001)。治疗后，观察组血清IL-1β、IL-6及IL-10水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 采用不同方法治疗的儿童手足口病两组治疗后临床效果比较[例(%)]

注：观察组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗，对照组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α-2b治疗

表2 采用不同方法治疗的儿童手足口病两组治疗前后血清炎性因子水平比较

注：观察组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗，对照组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α-2b治疗；与本组治疗前同一指标比较，bP<0.01

2.3血浆免疫球蛋白水平比较 治疗前，两组血浆IgM、IgG及IgA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组血浆IgM、IgG及IgA水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(t=5.004、P<0.001，t=8.024、P<0.001，t=4.895、P<0.001)；对照组血浆IgM、IgG及IgA水平均较治疗前升高，但除血浆IgA与治疗前比较差异有统计学意义外(t=2.062、P=0.042)，血浆IgM及IgG与治疗前比较差异无统计学意义(t=1.283、P=0.202，t=0.688、P=0.493)。治疗后，观察组血浆IgM、IgG及IgA水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的儿童手足口病两组治疗前后血浆免疫球蛋白水平比较

注：观察组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗，对照组在常规治疗基础上给予重组人干扰素α-2b治疗；与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05，bP<0.01

2.4不良反应发生情况比较 治疗期间，观察组出现腹泻1例，不良反应发生率1.82%；对照组出现腹泻和白细胞减少各2例，不良反应发生率7.27%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.829，P=0.170)。两组治疗期间不良反应均经对症治疗消失。

3 讨论

手足口病是由多种肠道病毒引起的传染病，肠道病毒EV71与柯萨奇病毒A16是其最常见的致病微生物[9-10]。有研究证实，感染性疾病可分泌大量炎性因子，而炎性因子改变与病情及预后有关[11]。在手足口病发展过程中，病毒会刺激人体中单核细胞和巨噬细胞从而产生大量炎性因子，其中血清IL-1β、IL-6及IL-10释放较为明显。IL-1β是引发抵抗炎症和免疫反应功能启动的炎性因子，其高表达可导致炎症反应产生[12]；IL-6是造成细胞损伤的潜在炎性因子，可导致人体产生炎症反应[13]；IL-10是由巨噬细胞、B细胞及辅助T淋巴细胞(Th)2分泌产生的细胞因子，可抑制巨噬细胞等细胞分泌，从而释放细胞前炎性因子并降低炎症反应，还可调控细胞免疫应答[14]。此外，相关研究资料显示，手足口病不仅与病毒感染、机体免疫细胞有关，还与体液免疫紊乱有关[15]。有研究显示，手足口病会导致免疫功能紊乱和降低[16]。肠道柯萨奇病毒通过刺激B细胞而引发免疫球蛋白抗体的产生，从而改变原抗原结构，抑制机体免疫反应，导致免疫功能紊乱。

本研究结果显示，治疗后,观察组总有效率显著高于对照组,这与尹梅[17]研究结果相符。提示重组人干扰素α-2b联合炎琥宁较重组人干扰素α-2b单纯用药治疗手足口病患儿效果更佳，利于患儿康复。本研究结果显示，治疗前，两组血清IL-1β、IL-6及IL-10水平比较差异无统计学意义；治疗后，血清IL-1β、IL-6及IL-10水平两组均较治疗前下降，观察组低于对照组，差异有统计学意义。Lin等[18]研究表明，干扰素联合炎琥宁可显著降低手足口病患儿血清IL-1β、IL-6及IL-10水平，与本研究结果相符。提示重组人干扰素α-2b联合炎琥宁较重组人干扰素α-2b单纯用药治疗手足口病患儿可降低患儿机体炎症反应。另外，本研究结果还显示，治疗前，两组血浆IgM、IgG及IgA水平比较差异无统计学意义；治疗后，血浆IgM、IgG及IgA水平两组均较治疗前升高，除对照组血浆IgM及IgG水平与治疗前比较差异无统计学意义外，余差异均有统计学意义；治疗后，观察组血浆IgM、IgG及IgA水平均高于对照组，差异有统计学意义。说明重组人干扰素α-2b联合炎琥宁较重组人干扰素α-2b单纯用药治疗手足口病患儿可增强机体免疫功能，从而吞噬病原体、减轻炎症，改善患儿症状及体征。

重组人干扰素α-2b作为广谱抗病毒剂，可致细胞表面与特殊膜受体相结合，从而抑制DNA和RNA病毒，阻止病毒感染细胞的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用，可增强巨噬细胞的吞噬活性和淋巴细胞对靶细胞的特殊性。但其治疗手足口病并发症较多，不利于患儿预后[19]。炎琥宁是从穿心莲中提取的一种内酯琥珀酸半脂钾钠盐，具有镇痛、抗感染及消炎等功效，可降低干扰素产生的不良反应。现代药理学研究表明，炎琥宁不仅能够抑制炎性渗出、水肿及毛细血管通透性，促进肾上腺皮质激素释放，还可以加强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬能力，抑制病毒合成。重组人干扰素α-2b和炎琥宁联合治疗儿童手足口病具有协同功能[20]。但结合以往研究和本研究资料我们认为，在采用重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗手足口病患儿时，应根据患儿情况严格控制药物使用剂量，且在药物使用过程中，要密切监测患儿机体各方面功能变化情况，及时发现不良反应并予以处理，避免不良预后出现[21]。

综上所述，重组人干扰素α-2b联合炎琥宁治疗手足口病患儿效果显著，可降低患儿血清炎性因子水平，提高其免疫力，且安全性较好。