对比增强经颅多普勒超声对隐源性卒中与右向左分流相关性的辽宁地区单中心研究

郭 蓉， 张思艺， 殷丽丽， 王 昆， 丁明岩， 崔春生

隐源性卒中(Cryptogenic stroke，CS)是指用目前常规的检查方法找不到脑卒中的病因，根据国际脑卒中TOAST分型，排除了大动脉粥样硬化性卒中、心源性卒中、穿支动脉小血管性及其它原因性卒中，脑卒中患者中大约20%是CS，特别在中青年人群中多见，有高致残率和高复发率。近年来研究发现，右向左分流(Right-to-Left shunt，RLS)与CS有相关性，卵圆孔未闭(patentforamenovale，PFO)是RLS最常见的原因，大约90%以上的RLS是PFO。RLS引起的CS可能是下肢静脉血栓和房间隔动脉瘤形成的血栓通过RLS异常通道引起大脑中动脉闭塞或皮质梗死[1]，即反常性栓塞。RLS的发生率和分流量的大小可能与CS存在联系，是CS的病因之一，国外多项研究认为PFO封堵术对防治CS可能有意义，进一步证实了RLS与CS的相关性。

为了探讨本地区CS患者中PFO的阳性率和分流特征、cTCD检测PFO的可行性，本研究以辽宁地区人群作为研究对象，使用cTCD、右心声学造影经胸心动图(Contrast transthoracic echocardiography，cTTE)和右心声学造影经食道超声心动图(Contrast transesophageal cardiac ultrasound，cTEE)检测RLS，并对cTCD检测到的栓子数量进行分级，分析CS患者和健康志愿者PFO的发生率及分流量特征并进行对比，比较cTCD和cTTE在PFO检测中的检出率，用cTCD检测CS患者PFO封堵治疗后分流量的大小来评估封堵效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究获得医院伦理委员会通过，所有入组对象均签署知情同意书。连续入组2018年4月～2019年9月在辽宁省人民医院神经内科就诊并诊断隐源性脑梗死和短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)的患者44例做为病例组，年龄18～55岁，平均年龄(39.7±8.81)岁，男性31例，女性12例；对照组为同期健康志愿者，平均年龄(31.61±6.41)岁，男性20例，女性13例。纳入标准：(1)病例组为脑卒中/TIA患者，诊断标准符合1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议订正的《各类脑血管疾病诊断要点》并经头部CT和/或MRI检查确诊。(2)病例组经过常规检查在TOAST分型中诊断原因不明型，进行反常性栓塞风险量表RoPE评分均大于6分，提示脑卒中/TIA与反常性栓塞有关[2]。(3)对照组是性别、年龄相互匹配的健康志愿者，既往健康、无脑梗死、无偏头痛和晕厥等病史；(4)颞窗透声不良，无法监测大脑中动脉的患者，可以监测椎动脉。排除标准：(1)经过血常规、尿常规、肝功、肾功、离子、血糖、肝炎及梅毒系列、免疫指标、TCD、颈动脉超声、超声心动图、心电图等检查有大血管狭窄或闭塞、房颤或瓣膜病等心源性栓塞、血管炎性病变或全身疾病等可以发现明确病因的脑卒中/TIA；(2)意识障碍或认知障碍不能配合标准Valsalva动作的患者；(3)拒绝签署知情同意书入组的患者。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凯)检查方法 病例组和对照组均进行cTCD检查。(1)患者平卧位，由1名经过专业培训的医师将TCD的2MHz探头置于患者左侧颞窗监测左侧大脑中动脉(取样容积10 cm，监测48 cm和60 cm双深度)，颞窗透声不良选择枕旁窗检测椎动脉；(2)由1名经过培训并技术熟练的护士在患者右侧肘静脉建立静脉通路，经三通道套管针回吸患者1滴自体血液与1 ml空气和9 ml生理盐水混合至少20次制成激活的生理盐水作为造影剂；(3)打开TCD显示器上栓子监测软件，选择单通道监测，显示M膜、血流速度曲线图和自动栓子计数功能，同时打开计时器；(4)记录患者静息状态下1次和做Valsalva动作2次的结果，每次间隔至少2 min，静推造影剂5 s开始做Valsalva动作，患者深吸气后吹压力表要求达到40 mmHg，持续10 s后呼气，监测20 s内大脑中动脉微栓子信号并记录数量，监测到的血流信号可见收缩期血流速度较静息时下降20%以上、阻力指数(PI值)较静息时增高；(5)做PFO封堵治疗的患者在术后3 m复查cTCD，操作方法同前。

1.3 cTCD的诊断 所有研究对象的检查结果由2名经过专业培训的神经功能科医师判断，且他们对研究对象的诊断分组不知情。RLS分级是根据吉林大学第一医院邢英琦等提出的5级分级法[3]：(1)0级，无微栓子信号(MES)；(2)1级，1-10MES；(3)2级，10-25MES；(4)3级，>25MES但未成帘状；(5)4级，“帘状”，不能区分单个MES(见图1)。

1.4 cTTE(SC2000，西门子)检查方法及诊断 (1)所有研究对象均在做完cTCD后立即做cTTE检查，静息和做Valsalva动作时，经肘静脉注入造影剂(造影剂制作方法同上)，由2名心功能科医师观察3个心动周期内左心房内微泡数量，与做cTCD的医师互相不知道检查结果；(2)根据右心系统充满微气泡信号后3个心动周期内观察到的左心房微气泡信号数量分级[4]：<10个为少量，10～20个为中等量，>20个为大量(见图2)。

1.5 cTEE检查和PFO经皮封堵术 病例组cTCD分级为大量(栓子数量25个以上)的患者均经cTEE发现未闭的卵圆孔彩色分流束，其中5例进行了卵圆孔封堵术，术中进行肺动脉造影除外肺动静脉瘘，将封堵器(AMPLATZE-R)贴于房间隔，术中超声下未见残余血流，固定封堵器位置(见图2)。

1.6 统计学分析 采用SPSS 24.0统计学软件进行统计学分析。计量资料用t检验，计数资料用χ2检验和Fisher检验。所有数据符合正态分布，为双侧检验，P<0.05认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例组和对照组cTCD结果 病例组RLS的总阳性率47.7%(21/44)，将分流量阳性1-2级称为小量分流，3-4级称为大量分流[4]，其中大量分流12例(27.3%)；对照组总阳性率30.3%(10/33)，大量分流3例(9%)。

2.2 病例组和对照组cTCD的RLS阳性率比较 病例组的总阳性率与对照组比较无明显差异(χ2=2.380，P=0.123)；病例组大量分流的阳性率与对照组比较有明显差异(Fisher法，χ2=3.974，P=0.042)(见表1)。病例组有5例大量分流的患者行PFO封堵治疗，术后3 m时复查cTCD，分流量较术前均明显减少(静息时均为0级，Valsalva后1例2级、3例1级、1例0级)。

2.3 cTCD和cTTE结果比较 所有入组对象cTCD和cTTE检查都是阳性27.3%(21/77)，cTCD和cTTE检查都是阴性54.5%(42/77)，cTCD阳性、cTTE阴性13%(10/77)，cTCD阴性、cTTE阳性5.1%(4/77)，经过交叉比较，cTCD和cTTE检查RLS阳性结果无明显差异(P=0.18)(见表2)。

表1 c-TCD检测隐源性卒中组和正常对照组大量分流阳性(%)比较

组别总例数阳性例数阳性率%隐源性卒中组正常对照组443312327.39

注：病例组大量分流阳性率27.3%与对照组9%比较有明显差异(χ2=3.974，P=0.042)

表2用cTCD组和cTTE检测RLS总阳性率(%)交叉比较

检查方法cTTE阴性阳性c-TCD 阴性 阳性42(54.5%)10(13.0%)4(5.1%)21(27.3%)

注：用cTTE和cTCD对RLS检测结果比较无明显差异(P=0.18)

3 讨 论

在年龄18～60岁的脑梗死/TIA中，有30%用常规的检查方法找不到病因，即CS，CS中有大约50%合并RLS，PFO是RLS最常见的原因，大约90%以上的RLS是PFO。上世纪90年代初已经发现TCD可以检测到RLS，2000年国际专家共识根据多项临床试验制定了cTCD检测RLS的诊断标准，并根据检测到的栓子数量进行了分流量的分级[5]，2017年国内也发表了cTCD的操作规范[6]。TEE因为直观性一直被认为是诊断PFO的“金标准”，有meta分析通过cTCD与TEE的比较，认为cTCD在RLS的诊断中有97%的敏感性和93%的特异性，而TTE的敏感性和特异性最低[7]。Van等研究发现，配合 Valsalva动作，当右房压力>40 mmHg时，cTCD发现右向左分流比超声心动图成像更敏感[8]。cTCD检查时，患者需要做Valsalva动作使未闭卵圆孔的潜在缝隙打开，做TEE时由于体位和食道插管的原因，很难充分的做Valsalva动作，cTCD可以充分的做Valsalva动作，在这方面弥补了TEE的缺陷，TEE的优势是可以确定PFO的位置和管道长度，cTCD和TEE联合应用可以增加PFO诊断的特异性[9]。因此，找到一个检测PFO的操作简单、高敏感性和特异性的方法非常重要。本研究所有入组对象均进行了cTCD和cTTE检测，2种检查方法结果进行交叉比较，对PFO的检出阳性率没有明显差异，研究证实cTCD检测RLS的方法是可靠的，并且可以发现除了PFO以外的RLS，因此可以用cTCD代替cTTE进行RLS的常规检查方法，用cTEE确诊PFO的位置和大小。

一项荟萃分析总结了1988～2008 年的29项队列研究，其中27项显示PFO与CS有明显的相关性[10]。2017年新英格兰杂志(NEJM)发表了3项研究结果，通过对CS患者长期随访研究证明合并PFO的CS患者进行卵圆孔封堵治疗优于内科药物治疗[11～13]。2017年中国专家共识指出，对于不明原因脑梗死/TIA合并PFO，有中到大量右向左分流，Valsalva动作有关的血栓栓塞事件，推荐经皮 PFO封堵术治疗[14]。卵圆孔是房间隔中部的裂隙，胎儿出生后随着肺循环的建立，左心房压力增高，卵圆孔便永久性关闭，若3岁以上卵圆孔仍未关闭，称为PFO。当肺动脉高压或右心系统压力升高时，体内栓子经过PFO由右心进入左心系统，导致体循环栓塞，称为反常性栓塞，可见于剧烈咳嗽、潜水时。中国正常成年人30%左右可能存在PFO，其中极少数是大量分流[15]。本研究病例组用cTCD诊断RLS的总阳性率为47%，与对照组的30%比较无明显差异，病例组中大量分流阳性率为27%，比对照组的9%明显增多。研究结果发现PFO大量分流可能与CS的发生有相关性。病例组10例大量分流的患者均做cTEE发现了PFO，其中5例进行了封堵术，术后3 m时用cTCD复查分流量较术前明显减少，但是由于随诊次数仅有1次，还不能做统计学分析。

本研究发现，中青年CS患者的PFO的比例与正常人无明显差异，PFO大量分流可能与CS明显相关，用cTCD对RLS进行诊断分级方法可靠，cTCD联合cTEE诊断PFO可以提高PFO的检出率，术后cTCD对封堵效果可以进行分流量大小的随诊。本研究的局限性是我们的病例组数量比较少，需要继续增加病例的数量进一步验证研究结果，进行PFO封堵术的CS患者也不多，术后还需要继续随诊。此研究可以证实，中青年CS患者需要进行PFO的检查，cTCD联合cTEE是诊断PFO的有效方法，存在PFO大量分流的患者发生CS的可能性更高。

A：3级>25MES(箭头所示)未形成“帘状”；B：4级MES呈“帘状”(箭头所示)

A：cTTE经肘静脉注入造影剂后，3个心动周期内，左心房内见大量微泡回声(箭头所示)；B：cTEE见房间隔中部较薄，略呈弧形随心动周期摆动，彩色多普勒显示房间隔中部可见宽约2.3 mm左向右分流束(箭头所示)；C：术后超声心动图封堵器位置固定(箭头所示)

图2 右心声学造影