影响胸部肿瘤放射治疗并发症的危险因素

李 泽 曹忠钰 白家英 胡 威

1 空军军医大学基础医学院学员队，陕西省西安市 710000； 2 中国人民解放军联勤保障部队第940医院心内科

胸部肿瘤放射治疗过程中，射线对肿瘤组织产生损伤，导致死亡的同时也对正常的肺组织、心肌、食管等造成轻重不同的损伤，导致放射治疗后各种并发症的发生。虽然对于放疗后各种并发症的治疗和预防进行了相关研究，但目前仍然无很好的治疗及预防的方法，这就迫切地需要去寻找安全性更好、效果更佳、疗效更好的放疗方案，治疗及预防放射治疗后各种并发症。

1 个体因素的影响

放射疗法对于部分肺部肿瘤患者是一种标准的治疗方式，但是放射疗法是一把双刃剑，既可以杀伤癌细胞，正常肺组织照射后也会引发RP。据目前相关的报道，RP与一些个体因素息息相关，如年龄、性别、吸烟、肺功能、基础疾病等[1]。

目前的研究普遍认为高龄是RP的危险因素，随着年龄的增大，RP的发生率增高，这可能与高龄患者肺功能下降有关[2]。但也有文献报道，年龄与RP之间没有相关性，对儿童的肺毒性反而较高[3]。现在的报道没有表明性别和RP的发生存在联系[4]。肺基础疾病往往会引起肺功能的改变，但是COPD对放疗的影响并没有明确的结果，COPD与RP之间多种研究的结果并不统一，目前认为COPD一方面提高了放疗的耐受性，另一方面认为COPD患者肺功能状态差，COPD 患者的耐受性与肺功能相关，因此要在放疗前考虑肺功能[1]。故个体因素不同对放疗效果有着明显影响，放疗时必须考虑患者个体因素差异，减少放疗后并发症的发生率。

2 合并化疗的影响

近年来同步放化疗已成为不能手术的肿瘤患者或肿瘤术后患者巩固治疗的重要模式，其效果优于单一放疗，但同步放化疗也使放疗后并发症增多及发生率升高。郑玮薇等[5]研究发现同步放化疗的患者相较于单纯化疗，有更好的治疗效果。同期放化疗不仅是RP发生率的独立危险因素，而且治疗后肺功能较前下降，且下降幅度较单纯放疗患者更加显著[6]。局部晚期非小细胞肺癌患者采用诱导化疗加同步放化疗，相较于单纯同步放化疗,诱导化疗加同步放化疗的毒副反应更严重[7]。同时，同步化疗后急性RE的发生率也明显增高[8]。宋慧胜等[9]通过研究发现同期进行放化疗的患者RP发生率显著高于放疗患者。同时，不同的化疗药物对肺组织的损害程度不同，也可能影响到RP的发生率，如多西紫杉醇、 吉西他滨等放化疗时对肺组织损伤较大[10]。Merten 等[11]报道的化疗联合放疗的患者中RE的发生率也较高。在接受同步放化疗治疗乳腺癌的患者中心肌的损害也明显增加。因此合并化疗时是否需要减小放射剂量或如何使同步放化疗治疗方案更加合理，需要我们进一步研究，使放疗在治疗肿瘤中更加有效。

3 放射相关因素的影响

3.1 放射剂量及体积 胸部肿瘤放射治疗中，随着放射剂量的增大，肿瘤的消灭越彻底。一个大小约5cm的肿瘤彻底消灭需要80～90Gy，有些甚至需要达到100Gy。然而，因受正常组织与肿瘤位置关系的影响，肿瘤组织接受放射剂量不均匀，使肿瘤组织无法达到全部彻底消除[12]。从而增加了放射治疗后肿瘤的复发率，若要完全清除肿瘤组织，需加大放射剂量，这同时导致RP等各种并发症的发生率明显增加。另有研究显示随着放射剂量的增加，心肌损害的概率也逐渐增加[13]。因此，放射剂量也增加了放疗后心肌损害的发生率。

赵继伟等[14]在对胸部肿瘤放疗致RP相关因素研究时发现，V5(接受5Gy照射的肺体积占全肺体积百分比)≥56%时RP发病率明显增加，且当V10≥41%，V20≥27%时RP发生率也明显增加。对失去手术机会的NSCLC患者进行放化疗后进行分析，结果发现T2(>3cm)期患者RP的发生率高于T1(<3cm)期，这表明肿瘤的大小与PR的发生存在相关性。Wang等[15]研究证明V20与RP的发生以及严重程度具有相关性。Niezink等[16]统计分析201例非小细胞肺癌发现，肺V30大小与RP的发生率相关。宋慧胜等[9]也得出了相似的结论，并分析发现肺V20和V30是RP的独立影响因素。以上几项研究都证明了放射剂量及体积与RP具有一定的相关性。 王立平等[17]通过研究发现卡氏评分 <80 分、V5≥60%、V10≥40%、V20≥25%、V30≥20%、Dmean≥10%是食管癌调强放疗患者并发放射性肺损伤的独立危险因素。

在乳腺癌的放射治疗中，放射剂量与心脏风险呈线性关系，对心脏构成威胁，但并没有发现明确的阈值[18]。Drost等[19]总结回顾了全胸放疗与心脏疾病的关系84项研究(196种方案)报道了左心侧乳腺癌的平均心脏剂量为3.6Gy，而之前的研究报告为5.4Gy，这一数据在逐渐下降。平均而言，2014年(4.6Gy)—2017年(2.6Gy)，心脏平均剂量稳步下降(P=0.003)。这也有助于降低放射疗法引起的心脏损害。相关研究表明，MLD是放射性肺病的独立危险因素。MLD与PR有明显的相关性，当肺平均受量≥11.4Gy时RP的发生率明显增加[14]。

3.2 放疗总剂量 赵继伟等[14]研究发现总剂量≥51Gy时RP发生率明显增加。肖爱农等[20]在对乳腺癌放、化疗致RP的相关因素分析时发现当照射剂量≥50Gy时RP的发生率有统计学意义。在一项对不同剂量放疗同期化疗的食管癌患者的临床研究中，低剂量组疗效与高剂量组基本一致，但是其毒副作用更低[21]。但是，也有报道表明对食管鳞状细胞癌的患者，同期放化疗时高剂量放疗更有利于病情的局部控制和长期生存，对食管毒性虽然增加，但是并没有发生特别严重的食管毒性[22]。

虽然各研究对各因素引起并发症的剂量不相同，这可能受患者个体因素、肿瘤大小、部位等综合因素的影响，但都表明放射剂量、体积、平均剂量、总剂量对放疗后并发症发生率有着明显影响。

4 基因水平的影响

对放疗后各种并发症研究的进一步加深，目前在基因水平的预测及治疗方面有了相应的进展。Delgado等[23]对TGFB1和HSPB1基因进行基因分型研究，发现了与放射性食管炎风险发展相关的关联，携带HSPB1 rs7459185 CC基因型的患者发生急性放射性食管炎的概率明显高于携带GG/GC基因型的患者，而含有rs7459185 GG/GC基因型的患者，放射性食管炎发生率显著降低，尤其在接受高(>60Gy)辐射剂量时显著降低，因此不同rs7459185/rs11466353基因型可能作为一种生物标记，指导辐射剂量。随着对个体基因的进一步研究，单核苷酸多态性(SNP)作为个体遗传学基础的差异也越来越受到人们的重视，它直接反映了个体的遗传学差异，成为新一代遗传标记[14]。

5 小结

综上所述，放疗后并发症的发生受多种因素的影响，虽然对于个体因素、放射的物理因素、基因等影响放疗效果进行了相关研究，但还未确定放疗后发生各种并发症的具体预测指标及具体的限定值。

目前已经对如何更好预防放疗后各种并发症进行了研究，研究表明放射治疗中，电离辐射能引起多种炎症细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞等释放大量白细胞介素-1、TNF-α等炎症因子，RE就与这些炎症反应相关[24]。张翠影等[25]通过建立动物模型发现TGF-β1与α-SMA、COL1A1、FN mRNA 的表达有关，证明TGF-β1可能对放射性肺纤维化的形成起到促进作用。舒崇湘等[26]研究发现巨噬细胞受损及其分泌的 FN、TGF-β 水平的下降均可能导致伤口愈合延缓。这为进一步预防及治疗放疗并发症提供了方向及依据。周游等[27]发现曲美他嗪能够通过减少心肌组织TNF-αmRNA及蛋白的表达,从而有效减轻大鼠放射后心脏炎症反应,以减轻心肌损伤。也有动物实验表明用TNF-α受体阻滞剂可减轻对小鼠肺部的损伤[28]。乔玉磊等[29]研究发现CBLB502 对照射后RP和放射性肺纤维化的发生和进程有防护作用。但以上治疗及预防放疗后各种并发症的方法仍在探索中，治疗效果及如何更好地治疗及预防有待进一步的研究。因此，对于肿瘤患者，如何更好地制定放射治疗指针及制定个体化的治疗方案需要我们进一步研究，从而能够预防各种并发症的发生，更好地治疗并发症及把握治疗指针，提高患者的生存期及生活质量。