疏血通注射液治疗慢性肺源性心脏病急性加重期疗效和安全性的系统评价*

王虎城，王可仪，李 楠，杨丰文，庞稳泰，金鑫瑶，郑文科，张俊华

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

慢性肺源性心脏病（CPHD），简称肺心病，是由支气管-肺组织、胸廓或肺血管病变导致肺血管阻力增加，肺动脉压力增高，继而右心室结构或（和）功能改变的疾病[1]。在中国属于常见病和多发病，近期发布的《中国心血管病报告2018》指出，肺源性心脏病患者约为500万[2]，病死率约为10%～15%[3]。常因急性呼吸道感染诱发病情急性加重，表现为发热、咳嗽、咯黄色脓痰、呼吸困难、气喘加重、白细胞及中性粒细胞计数明显升高等[4]。CPHD急性发作的常规西药治疗包括抗感染、低流量吸氧、利尿剂、强心药、血管扩张剂、维持水电解质平衡等。在控制感染，改善缺氧状态等方面西药有一定优势，但对提高患者生活质量，减少复发等方面，仍缺乏有效的干预措施[5]。

CPHD属于中医学“喘证”“肺胀”“水肿”等范畴，常由于肺部疾病迁延失治，痰瘀稽留，正虚卫外不固，外邪侵袭，诱使本病反复发作，属于正亏邪盛，本虚标实之证[4]。急性期发作期以标实为主，常因痰瘀阻碍肺气所致，根据急则治其标的原则，常以化痰、祛瘀之法治疗。现代研究表明CPHD急性加重期患者存在血液黏稠度增加、肺细小动脉原位血栓形成等[6-7]，疏血通注射液是由宽体金线蛭和广地龙两味中药经提取制备生产的注射液，具有很强的纤溶和抗凝血作用，能够促进有机物和新鲜血栓溶解[8]，广泛应用于心脑血管疾病的治疗中，一些治疗CPHD急性发作的研究发表，但缺乏系统评价。本研究全面检索疏血通注射液治疗CPHD急性发作的临床随机对照试验（RCT），评价其临床有效性和安全性，并进行证据质量评估，以期为临床实践和决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验，不论是否采用盲法，语种限中、英文。

1.1.2 研究对象 研究纳入受试者应符合《中药新药临床研究指导原则》或全国肺心病专业会议制定的慢性肺心病急性加重期诊断标准，对种族、性别及年龄均不作限制。

1.1.3 干预措施 治疗组：使用疏血通注射液或联合常规西药。对照组：使用常规西药治疗。两组干预措施除疏血通注射液外，保持一致。用药疗程≥7 d。

1.1.4 结局指标 主要结局指标为临床总有效率。临床总有效率判定标准参考1977年全国肺心病会议修订的综合疗效判定标准。显效：间咳，痰为白色泡沫黏痰，易咯出，两肺偶闻啰音，肺部炎症大部分吸收，心肺功能改善达Ⅱ级，神志清晰，生活自理，症状、体征及实验室检查结果恢复到发病前情况；有效：阵咳，痰为黏脓痰，不易咯出，两肺有散在啰音，肺部炎症部分消失，心肺功能改善达Ⅰ级，神志清晰，能在床上活动；无效：上述各项指标无改善，或有恶化。总有效率=（显效病例数＋有效病例数）/总病例数×100%。次要结局指标为血气分析指标（氧分压、二氧化碳分压）、血黏度指标（全血高切黏度、全血低切黏度、全血黏度、血浆黏度、红细胞压积）。安全性指标为研究报告的所有不良事件或不良反应。

1.2 排除标准 试验组的干预措施含疏血通注射液以外的其他中药干预；数据缺失，且无法获取数据的文献；重复发表的文献；综述类文献；会议论文摘要等。

1.3 文献检索策略 计算机检索中国全文期刊数据库、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普数据库（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和EMbase数据库，同时追踪已检出文献的参考文献，以提高查全率。检索时限为建库至2019年3月6日。中文检索以CNKI为例，英文检索式以PubMed为例，检索式见表1。

1.4 文献筛选与资料提取 将检索得到的研究题录导入NoteExpress3.2.0文献管理软件。运用NoteExpress自动查重功能并结合手工进行查重；通过阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，余下研究阅读全文后进行判断。提取内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括标题、作者、发表年份。2）研究对象的基本情况、分组情况、病程、诊断标准、随机和盲法的使用情况。3）干预措施、疗程、随访时间等。4）结局指标包括有效性指标、安全性指标。2位评价员独自筛选和提取相应信息，并将结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或请第三方协助解决。

表1 文献检索式Tab.1 Search strategy

1.5 方法学质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.2.3推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚。方法运用正确为低风险（Low risk），方法运用描述不清楚为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确为高风险（High risk）。

1.6 证据质量评价 应用GRADE系统[9]对结局指标进行证据分级。主要从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5方面考虑降级。两位研究员对纳入研究主要结局指标进行证据级别评价，独立完成后再将结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或请第三方协助解决。

1.7 统计分析 采用Revman 5.3软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，并给出效应量的点估计值和95%可信区间（CI）。对纳入研究间的临床异质性和统计学异质性进行判断。临床异质性根据纳入研究对象、干预措施、结局指标是否相似来判断；统计学异质性采用Cochrane Q检验，并用I2来评价其大小：若I2≤50%且P＞0.1，则认为统计学同质性好，采用固定效应模型进行合并，若I2＞50%或P≤0.1，说明统计学异质性较大，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性后进行Meta分析。采用漏斗图分析，以检验发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息 检索共得到相关题录180条，经筛选后共9个研究[10-18]符合纳入标准。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow diagram of literature screening

纳入研究均为中文，最早发表于2002年，最晚发表于2017年。9个研究[10-18]共纳入CPHD急性加重期患者580例，试验组293例，对照组287例。9个研究[10-18]试验组均为疏血通注射液联合常规西药治疗，对照组为常规西药治疗，疗程为7～14 d。纳入研究的基本特征见表2。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 所纳入的9个研究中，有1个研究[11]采用了正确的随机方法，为低风险，余下8个研究[10，12-18]仅提及随机未描述具体随机方法，为未知风险。10个研究均未提及分配隐藏及盲法，为未知风险。10个研究结果数据均完整，评为低风险。9个研究均未注册，无法获取前期试验设计方案，因此在选择性报告方面均评为未知风险。

2.3 数据分析

2.3.1 总有效率 9个研究[10-18]报告了总有效率指标。纳入研究间同质性较好（P=0.59，I2=0%），采用固定效应模型合并效应量。疏血通注射液与常规西药联合使用疗效优于单纯使用常规西药，其差异有统计学意义（RR=1.29，95%CI[1.19，1.40]，P＜0.000 01）。见图2。

2.3.2 血气指标

2.3.2.1 氧分压 4个研究[11，14-15，17]报告了治疗前后的氧分压，分析显示纳入研究间有显著统计学异质性（I2=99%）。排除1个疗程为7 d的研究[12]后，其余3个研究同质性较好（I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：疏血通与西药联合使用时，提高氧分压优于单纯使用常规西药，差异有统计学意义 MD=（10.15，95%CI[9.16，11.14]，P＜0.000 01）。见图3。

2.3.2.2 二氧化碳分压 4个研究[11，14-15，17]报告了治疗前后的二氧化碳分压，分析显示纳入研究间有统计学差异（I2=99%），排除1个疗程为7 d的研究[12]后，其余3个研究同质性较好（I2=0%）。采用固定效应模型Meta分析，结果显示：疏血通注射液与常规西药联合使用时，降低二氧化碳分压优于单纯使用常规西药，其差异有统计学意义（MD=-6.63，95%CI[-7.31，-5.96]，P＜0.000 01）。见图 4。

表2 纳入研究的基本特征Tab.2 Characteristicsof included studies

图2 疏血通注射液治疗CPHD急性加重期的总有效率Meta分析Fig.2 Meta analysisof thetotal effectiverateof Shuxuetong Injection in thetreatment of acuteexacerbation of CPHD

图3 疏血通组治疗CPHD急性加重期氧分压数据的Meta分析Fig.3 Meta analysis of the PaO2 of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

2.3.3 血黏度指标

2.3.3.1 全血高切黏度 有4个研究[14-16，18]报告了该指标。研究间同质性较好（P=0.38，I2=3%），采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示：疏血通注射液联合常规西药对患者全血高切黏度的改善优于单纯使用常规西药，差异有统计学意义（MD=-0.40，95%CI[-0.51，-0.29]，P＜0.000 01）。见图5。

2.3.3.2 全血低切黏度 共纳入4个研究[14-16，18]。研究间无明显异质性（I2=0%）。采用固定效应模型Meta分析，结果显示：疏血通注射液联合常规西药对患者全血低切黏度的改善优于单纯使用常规西药，差异有统计学意义（MD=-1.67，95%CI[-2.14，-1.20]，P＜0.000 01）。见图 6。

2.3.3.3 血浆黏度 共纳入4个研究[14-16，18]。研究间无明显异质性（I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：疏血通注射液联合常规西药对患者血浆黏度的改善优于单纯使用常规西药，差异有统计学意义（MD=-0.28，95%CI[-0.35，-0.21]，P＜0.000 01）。见图 7。

图4 疏血通组治疗CPHD急性加重期二氧化碳分压数据的Meta分析Fig.4 Meta analysis of the PaCO2 of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

图5 疏血通组治疗CPHD急性加重期全血高切黏度数据的Meta分析Fig.5 Meta analysis of the high shear viscosity in whole blood of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

2.3.3.4 红细胞压积 共纳入4个研究[14-16，18]。研究间无明显异质性（I2=0%）。采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：疏血通注射液联合常规西药降低红细胞压积优于单纯使用常规西药，差异有统计学意义（MD=-0.77，95%CI[-0.08，-0.05]，P＜0.000 01）。见图 8。

2.3.4 不良事件 2个纳入研究[12，15]报告了安全性指标，其中1个研究[12]报告对照组出现皮疹伴瘙痒1例，试验组出现头晕，呕吐症状1例。1个研究[15]报告未发生不良反应。

2.4 证据质量评价 GRADE证据质量分级显示，临床总有效率及血黏度指标证据级别为低级，血气分析指标证据级别为极低级。证据等级见表3。

2.5 发表偏倚 根据疏血通注射液治疗CPHD急性加重期的总有效率绘制漏斗图，结果显示漏斗图不对称，提示存在发表偏倚。见图9。

图6 疏血通组治疗CPHD急性加重期全血低切黏度数据的Meta分析Fig.6 Meta analysisof the low shear viscosity in whole blood of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

图7 疏血通组治疗CPHD急性加重期血浆黏度数据的Meta分析Fig.7 Meta analysis of the plasma viscosity of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

图8 疏血通组治疗CPHD急性加重期红细胞压积数据的Meta分析Fig.8 Meta analysisof the packed cell volume of Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

表3 结局指标证据质量分级Tab.3 GRADE evidencesummary

图9 疏血通注射液治疗CPHD急性加重期的发表偏倚分析漏斗图Fig.9 Funnel plot of publication biasanalysisof Shuxuetong Injection in the treatment of acute exacerbation of CPHD

3 讨论

Meta分析显示，疏血通注射液联合常规西药治疗CPHD急性加重期可以提高患者的临床疗效。提高氧分压，降低二氧化碳分压、全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度及红细胞压积。肺部反复感染、低氧、高碳酸血症，是肺心病的病理生理特征，在急性加重期时存在更为明显的血液流变学异常[19]，疏血通注射液联合常规西药治疗能够改善血气指标和血黏度指标，对于提高治疗效果，改善患者的临床症状有一定意义。但GRADE证据质量分级结果显示，纳入研究结局指标证据质量均为低级和极低级，提示研究结果可能与真实值有一定的差别。

本研究存在一定的局限性：1）纳入研究多为单中心小样本研究，且均报告为阳性结果，可能存在发表偏倚。2）纳入研究质量不高，9篇研究均未提及分配隐藏、受试者盲法和结果评价盲法，仅1个研究[11]运用了正确的随机方法，因此存在较高的选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚等风险，影响结果的内在真实性和可靠性。3）对临床重要的终点结局指标（死亡、住院、心力衰竭）和生活质量指标没有被采用，影响研究结果的实用性。4）疗程均为1～2周，疗程较短不利于临床作用和远期疗效的评价。5）GRADE工具的使用有一定的主观性，虽然在评价过程中进行了充分讨论，并请第三方协助，但结果仍然可能与真实情况存在一定差异。

综上所述，疏血通注射液联合常规西药治疗CPHD急性加重期，可能提高疗效。但是纳入研究的质量普遍较低，影响结果的可靠性，需进一步开展高质量的临床研究。本系统评价发现临床试验从注册到规范发表存在较多问题，应加强对临床试验人员方法学培训，使其熟悉临床试验规范，重视方案注册和过程质量控制[20]，结果发表应参照CONSORT声明[21]，规范临床试验报告，从而提高证据质量。