小儿重症手足口病的诊治进展

黄胜贤，罗杰平，陈丽珍，甘振钊，屈雅川，黄盼柳，杨兰(通信作者)

南宁市第二人民医院检验科 (广西南宁 530031)

手足口病属于肠道病毒引发的一类急性传染病，多见于儿童，主要表现为发热、手足口部位皮疹等。重症手足口病是指于原发病基础上，1～5 d出现脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎、循坏障碍及肺水肿等。其中脑干脑炎与神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)是患儿主要致死原因，部分存活病例也会遗留程度不一的后遗症。多数手足口病患儿的临床表现轻微，有自限性，无需治疗即可痊愈；但少数患儿会存在重症，甚至危重症表现[1]。目前，有关重症手足口病的发病机制争议较多，同时诊断及治疗尚无统一指导规范。为此，本研究就重症手足口病患儿的诊治进展进行综述。

1 手足口病病原和致病机制

手足口病的致病菌是肠道病毒(EV)。EV可分成艾柯病毒、柯萨奇A组、柯萨奇B组与脊髓灰质炎病毒4类。小儿手足口病的发生主要与柯萨奇A组的16型、脊髓灰质炎病毒的EV71型有关。近年来，亚洲地区出现的手足口病病原菌主要是EV71。病毒感染患儿后，常通过血液途径、神经途径侵入神经系统，与特异性受体相结合，产生较多的炎症反应。有研究表明，在白细胞、树突状细胞、胃肠道细胞以及呼吸道中可发现EV71特异性受体[2]。目前，有关各类手足口病病毒受体机制与存在部位仍缺乏认知。

手足口病重症患儿可能伴有脑炎、脑膜炎及脑脊髓炎等，这些部位可能伴有较多致病病毒的特异性受体。近年来，较多患儿因肺水肿死亡，分析原因可能与以下几方面有关：(1)高静水压、细胞因子释放使得内皮通透性提升；(2)肺血管静水压上升；(3)生成肺微血栓；(4)因激活交感神经造成淋巴管阻塞。

除肺水肿外，循环衰竭常与肺水肿合并存在，可能是重要致死原因之一，分析原因可能与以下因素有关：(1)脑干脑炎引发的儿茶酚胺风暴给心脏带来毒性作用；(2)病毒或者炎性因子攻击心脏与继发出现心肌缺血缺氧性受损；(3)肺水肿和心脏功能之间可互相影响。以上3个因素中第1个因素最为重要，因危重病例的首发表现均是脑干脑炎或者脑炎等神经系统损害，极少数病例首发症状是循环障碍或者肺水肿，但在疾病发展和恢复过程中脑部受损表现均会不断显现出来，与病毒性心肌炎造成的循环衰竭临床特点不同。病毒性心肌炎属于手足口病的一类严重并发症，手足口病重症患儿的心肌酶水平比健康儿童更高，说明某些手足口病重症患儿心肌已经出现损伤[3]。

总之，NPE与循环衰竭属于手足口病重症患儿的主要死因，其出现非单一因素，是一个复杂的病理生理过程，属于中枢神经系统损伤后生物活性因子、体液及神经等综合改变引发的结果。

2 诊断

2.1 重症手足口病伴心血管系统损伤的诊断

2.1.1心肌酶谱

肌钙蛋白Ⅰ属于心肌损害早期评估中的一个特异性指标。张浩等[4]研究表明，肌钙蛋白Ⅰ评估心肌损害中的特异性可达到97%～100%。心肌酶谱升高在诊断早期心肌损害中意义重大，同时心肌酶谱峰值与儿茶酚胺值呈正相关。虽然心肌损害发生较多，但经积极治疗后，心肌酶谱能于7 d内下降到正常范围，手足口病心肌损伤有一定的可逆性。

2.1.2心电图及超声心动图

儿茶酚胺能使心肌细胞触发性、传导性及自律性上升。缺血、缺氧会造成室颤阈值明显降低，使心律失常易感性增高。手足口病重症患儿的心电图常存在室颤、室性心动过速、房室传导阻滞、窦性心动过缓或者过速以及ST-T段改变等。重症患儿开展超声心动图能观察到室壁运动情况存在异常，心肌舒张及收缩功能下降，且射血分数有一定降低。

2.2 重症手足口病伴NPE的诊断

重症手足口病伴NPE的早期临床表现无明显特异性。其临床诊断存在一定困难，需先确认患儿的中枢神经系统有无受累。若患儿存在下列表现时需引起充分重视，如持续体温过高、肢体阵挛、易惊、呕吐、精神欠佳、心率加快、血压及白细胞上升、年龄在3岁以下。有研究结果显示，白细胞及血糖升高、弛缓性急性麻痹属于NPE高危因素，而在上述基础之上发生血性或者白色泡沫状痰、发绀、肺部啰音、呼吸急促及呼吸困难等说明已并发NPE[5]。

3 治疗方法

3.1 抗病毒药物

利巴韦林是治疗手足口病的一类抗病毒药物，其疗效得到了临床的认可。有研究结果表明，针对手足口病患儿应用利巴韦林气雾剂治疗效果明显，且用药剂量较小，起效快，不良反应少，能明显缩短其皮疹及口咽部病变时间，同时还能缩短排毒时间，减少口咽部的排毒量[6]。国内临床医师多将利巴韦林和中药制剂联合开展治疗手足口病，能有效缩短发热及皮疹持续时间[7]。但该药被用于重症手足口病患儿的治疗研究较少。

3.2 糖皮质激素

由于炎症介质在手足口病病程中发挥着重要作用，因此对炎症反应抑制在理论上能改善患儿病情。糖皮质激素可使微血管通透性降低，有助于肺泡表面的活性物质合成及分泌，降低肺泡表面张力，加快肺水肿吸收；同时，能对脑水肿起到有效的防治作用，终止肺水肿-脑水肿的恶性循环过程[8]。但有研究表明，大剂量的糖皮质激素无法缓解感染EV71的重症手足口病患儿的临床症状，同时无法使血小板计数、血糖及白细胞计数明显降低[9]。因此，手足口病危重患儿应用糖皮质激素的效果和时机仍需进一步研究。

3.3 免疫球蛋白

人免疫球蛋白具有中和病毒的作用，同时能对非特异性的炎症反应起到抑制效果。以往暴发手足口病时期，人免疫球蛋白可降低神经系统、心肺功能受累的危重病例的病死率，改善其预后[10]。对于伴有肺水肿及神经系统功能障碍的患儿，静脉注射人免疫球蛋白能明显降低其细胞因子水平，这可能属于人免疫球蛋白治疗危重手足口病患儿的一个重要机制，但其应用备受争议[11]。

3.4 呼吸支持

通常，呼吸机治疗的支持指征是患者呼吸节律出现改变，如呼吸频率较快或者浅慢呼吸，眼球震颤，频繁抽搐，四肢末梢苍白、湿冷或发绀，面色苍灰或苍白、发绀，肺部短期内出现湿啰音，胸部X线示肺部渗出性改变。一旦延迟插管，就会造成预后不良。因此，患儿一旦频繁出现肌肉痉挛，就需考虑气管插管。在使用呼吸机开展辅助通气期间，应依据胸部X线片及血气分析结果调整呼吸机参数。若存在肺出血及肺水肿等表现，需调节呼吸末正压，以控制肺泡渗出。孙杰和张小坤[12]对13例手足口病伴NPE的患儿开展治疗，结果显示12例好转，4例最终死亡。

3.5 血管活性药物

米力农属于磷酸二酯酶抑制药，是治疗充血性心力衰竭的首选药物，可通过影响交感神经调控能力来缓解症状、减慢心率。胡华著等[13]研究表明，应用米力农治疗手足口病患儿的效果比单纯采取强心剂更佳。米力农对感染EV71病毒造成的NPE，能缓解交感神经性的心动过速，使血小板及白细胞计数、IL-13水平大大降低。对于心肺衰竭的患者，在出现低血压时应予以左西孟旦，该药物与安慰剂及多巴酚丁胺相比，能使心功能严重不全患者病死率下降，住院时间大大缩短[14]。

3.6 其他

重症手足口病患儿经血液净化后，炎症介质及有害物质得以被清除，能有效防止病情恶化，分析原因可能与血液中的炎症介质降低有关[15]。目前，血液净化尚未普及到手足口病的治疗中，但在今后关于血液净化治疗手足口病重症患儿的报道将会越来越多。综上所述，小儿手足口病特别是重症手足口病的发病率较高，对儿童的生命健康产生严重威胁，需引起临床的高度重视。手足口病患儿极易并发循环衰竭及NPE，病死率极高。因此，尽早确诊并采取有效合理的治疗措施对挽救患儿生命意义重大。对于手足口病重症患儿，需积极开展各项临床检查工作，并结合患儿病情选择相应的治疗方案，以提升疗效，改善预后。