金属有机框架 ZIFs 的应用研究进展

王立花，李 涛，雷 婷，江世智

(大理大学药学院，云南 大理 671000)

金属有机骨架材料因其结构的特殊性在很多领域内都有着广泛的应用，沸石咪唑酯骨架材料(Zeolitic Imidazolate Frameworks, ZIFs)是金属有机框架材料的一个亚基[1]，不仅有金属有机骨架的作用还具有“分子筛”的功能[2]。O.M.Yaghi 教授等[3]合成了多种 ZIFs 用于对 CO2的捕获研究，随着对该材料的不断探索，国内外大量研究显示其在医药研究及环境保护等方面同样有广阔的应用前景，根据对该材料的配体进行修饰合成可不断的对材料应用进行改性探索，为今后的研究提供新的方向及思路。

1 金属有机框架 ZIFs 的功能简介

金属有机框架，是一种与含有潜在空穴的有机配体的配位网络[4]。在金属有机框架中，有机配体和金属离子或团簇的排列具有明显的方向性，可以形成不同的框架孔隙结构的多孔晶体材料，具有生物相容性且对于粒径的控制有一定的精确性[5]，具有较低的密度和较高的比表面积，因此在很多领域都有应用，包括气体的吸附[6]分离[7]与储存，可为探索将氢作为汽车清洁能源载体提供目标[8]，对映体选择性分离和催化[9]，微孔材料[10]，有机溶剂的分离[11]药物传递[12]等，其应用前景非常广阔。

金属有机框架材料的金属中心及有机配体均具有可变性，从而导致了其结构和功能的多样性。将金属离子和有机羧酸盐链接成扩展网络的策略已经发展到多孔结构的设计，其中孔隙大小和功能可以系统性地改变[13]。在此后的探索进程中由“复杂”的二级结构组成一级结构-从不同的功能基团的连接方向、数目、相对位置的比率改变结构到后合成功能修饰，不同的官能团组合极大的扩展的金属有机框架材料的应用范围[14]。

沸石咪唑酯骨架材料是金属有机框架材料的一个亚基[1]，是由 2 价金属离子及咪唑类配体之间的配位产生的，咪唑基团相当于是连接金属中心的桥梁，是一种四面体框架结构[3]。

纳米材料是一种重要的医学研究工具，在生物环境中能透过屏障进行治疗和诊断，有利于肿瘤靶向性和高毒性抗癌药物的优先递送[15]，这为医学研究提供了很大的保障，也是该材料作为药物载体应用的一大进步。

2 金属有机框架 ZIFs 的应用

2.1 在生物分子方面的应用

蛋白质在调节细胞信号转导和控制细胞命运方面发挥着关键作用，但由于其通透性的影响使其进入细胞方面存在着很大的挑战。YANG Xiao-tian 等[16]报道了一种复合物，能够以 90% 以上的效率包裹蛋白质。蛋白质的 ZIF-90 纳米粒子中的包封不取决于蛋白质大小和分子量，并且在生理浓度的 ATP 存在下有效释放预载的蛋白质。由于疾病细胞中的 ATP 水平异常，该项研究中所述的 ATP 响应蛋白传递将为先进的蛋白递送和 crispr/cas9 基因组编辑用于靶向疾病治疗开辟新的机会。

DENG Jing-jing 等[17]报告使用纳米 ZIFs 的例子(即 ZIF-90)，由 Zn2+和咪唑-2-羧基醛自组装，作用于活细胞的亚细胞线粒体和线粒体 ATP 的图像动力学。荧光罗丹明 B(Rhodamine B, RhB)包埋在 ZIF-90 中抑制了 RhB 的释放，而 ATP 与 ZIF-90 金属节点的竞争性配位破坏了 ZIF，导致 RhB 释放用于 ATP 传感。通过调控 ZIF-90 纳米晶体中 RhB 的包封和释放，开发了一种用于活体细胞线粒体 ATP 传感和成像的荧光探针，能够监测多种细胞过程中的 ATP 水平波动，如细胞糖酵解和凋亡。利用细胞内微环境来调节细胞内货物释放的 ZIFs 的策略，可以进一步扩展到调整活细胞内的纳米 ZIFs，以便有针对性地将治疗药物输送到亚细胞器，用于高级生物医学应用。

F.K.SHIEH 等[18]发展了一个新的概念，利用从头开始的方法将过氧化氢酶(catalase , CAT)分子嵌入均匀尺寸的 ZIF-90 晶体中来赋予生物催化剂新的功能(选择孔径为约1 nm的 ZIF-90，包裹尺寸为约 10 nm 的过氧化氢酶分子，并形成嵌入 ZIF-90 复合物中的 CAT@ZIF-90，保留了CAT的活性。不仅防止了浸出，而且极大地扩展了酶和多糖的选择。该研究为固定化和赋予蛋白质、DNA 和 RNA 等生物分子新的功能提供了一种新的工具。这一概念的证明可应用于生物分子传递、选择性酶催化、工业废水处理等领域。

F.S.LIAO 等[19]利用从头开始的方法将过氧化氢酶嵌入到咪唑酸盐骨架(ZIF-90和ZIF-8)中，在更广泛的条件下保持其生物功能。这种增强的稳定性是由于酶分子被限制在金属有机框架的介孔中，从而降低了酶分子的结构迁移率。

LIANG Wei-bin 等[20]采用荧光素标记的过氧化氢酶来确定基于 ZIF 生物复合物中的空间分布和酶负荷，在进行一系列的试验后得到的数据发现将酶封装在预载的 ZIF-8 晶体中时不起作用，之后研究了亲水性更强的一些 ZIF，ZIF-90和偶氮金属骨架-7(metal azolate framework-7, MAF-7)均为方钠石拓扑结构的锌基 ZIF，其数据表明 MAF-7 包埋的酶具有显著的酶活性。该种材料对酶的保护从目前研究采用的方法中利用从头合成的方法比直接包封在 MOFs 材料中更有应用前景，该材料有望在生物分子保护领域得到进一步的探索。

酶因具有高选择性的催化反应能力而广泛应用于工业和制药领域，为了延长提高他们的稳定性，将延缓变性以免受侵略，近年来的研究方向已经从多种酶包含在一个纳米粒或基质中逐步到单酶纳米粒包裹单个酶的领域，SENS 的优势在于其独特的能力，可以围绕每种酶定制材料环境的设计，不仅提供高活性和良好的稳定性，而且还提供可调和可转换的活性[21]。

2.2 在医疗方面的应用

GUAN Qun 等[22]通过简单的一锅原位自组装方法合成一种新型的 ZIF-90 型光动力疗法试剂，它是由咪唑-2-羧基醛(IcaH)、Zn(NO3)2和重原子碘附硼二吡咯原位组装而成。获得的 2I-BodipyPhNO2@ZIF-90(1)宿主-客体光敏系统具有低细胞毒性，良好的生物相容性，pH驱动的选择性癌细胞摄取和释放，线粒体靶向以及高效的 pH 触发 O2产生的特点。因此，它可以作为一种高效的光动力疗法药物选择性杀伤肿瘤细胞。

YAN Li 等人[23]利用不同分子量的聚丙烯酸钠生产具有尺寸可控性和所需表面改性的纳米金属有机框架的方法，使用去离子水-异丙醇法合成了聚丙烯酸钠纳米球，制备了 ZIF-8 聚丙烯酸钠纳米复合材料，经过一系列的研究分析表明，该种纳米复合材料具有载药量高(高达385%)、pH响应性好、抑瘤效果好、生物相容性好等优点。同样重要的是，可以用功能分子方便地修饰这些纳米复合材料，这些纳米复合材料被聚乙二醇官能化，并被用作载体以阿霉素(adriamycin, DOX)的形式用于癌症治疗，可大大提高药物的治疗效果。

CHEN Xue-rui 等[24]利用甲醇制备 3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)储备溶液，用封装的 3-MA 一锅法合成 ZIF-8NPs，实现了有效的自噬抑制和精确的肿瘤靶标，防止其在到达靶点前大量消散，异种移植瘤的细胞摄取结果表明，3-MA@ZIF-8 核蛋白可以增加肿瘤内药物的蓄积，为靶向肿瘤治疗提供依据。因此，ZIF-8 是一种有效的抗肿瘤药物载体，尤其是在抑制肿瘤细胞自噬方面。这项工作强调了 ZIF-8 框架在药物控制释放方面有效，并且通过封装自噬抑制剂在控制自噬方面具有巨大潜力。

XIE Zhong-xi 等[25]制备了一种具有增强化学光动力治疗效果的氧负载 pH 响应多功能纳米药物载体 UC@mSiO2-RB@ZIF-O2-DOX-PEGFA(URODF)，ZIF-90 的有机配体咪唑-2-羧醛，含有游离醛基，可与化疗药物阿霉素和肿瘤靶向分子NH2-聚乙二醇修饰的叶酸(PEGFA)通过席夫碱反应共价结合，实现协同治疗。体外和体内实验证明了所制备的纳米药物载体具有显著的抑瘤作用。将转换的纳米颗粒与MOFs结合起来的方法有望为提高肿瘤治疗效果开辟一条新的途径。

LV Ying 等[26]通过水热反应，随后进行退火处理，制备了名义组成为3ZnO-2Ga2O3-1GeO2-0.02Cr2O3的 ZGGO 纳米颗粒。采用表面诱导成核结晶的方法，构建了一种新型的核壳结构 ZGGO@ZIF-8 多功能纳米平台。ZGGO@ZIF-8 纳米颗粒具有良好的红外光谱性能，有望在活体生物成像中得到应用。该种纳米粒还具有 93.2% 的超高载药量和 pH 响应药物释放特性。利用 ZGGO@ZIF-8 纳米颗粒作为多功能纳米平台，实现了无自体荧光的长时间活体 PersL 成像以及 pH 响应药物释放对肿瘤的有效抑制。开发的 ZGGO@ZIF-8 纳米颗粒，为设计多功能集成和多功能化的复合纳米平台开辟了一条新的途径，用于肿瘤理论、化学传感和光信息储存。多柔比星在 ZGGO@ZIF-8 中的载药量较高，在肿瘤细胞等酸性微环境中，多柔比星在 ZGGO@ZIF-8 中的释放速度加快。

头孢他啶是一种重要的抗菌剂，在国外有研究提出了一个基于 MOFs 的系统作为治疗细胞内感染的有效缓释治疗载体的综合评价，该项研究利用包封策略将头孢他啶装入 ZIF-8 中，头孢他啶 ZIF-8 对大肠杆菌培养物的细菌敏感性，表明该构建体是通用的纳米颗粒平台，可以适应用于体外抗生素递送和细胞内细菌杀灭[5]。

由此可见 ZIFs 材料在对生物分子的保护及承载传递药物方面存在着巨大的潜力，为肿瘤等疾病的治疗提供参考价值及研究方向。

2.3 在环境治理方面的应用

目前，海水淡化能力主要是依靠反渗透技术，K.M.GUPTA 等[27]通过五种具有相同流变拓扑结构但功能组不同的 ZIFs 膜(ZIF-25、-71、-93、-96、-97)对水进行脱盐的分子模拟研究，结果表明 ZIF-25 可能是一种反渗透膜用于海水淡化。该研究提供了对水的结构和动态特性的重要分子水平的理解。在各种ZIF中，揭示了功能基团的重要作用，有助于从自下而上到高性能水淡化的新型多孔材料的合理设计。

WANG Jing 等[28]基于合理的设计思想，合成了新型抗菌剂 ZIF-8/氧化石墨烯，并将其作为一种新型高效的杀菌剂，通过界面聚合制备了抗菌薄膜纳米复合材料膜。ZIF-8/氧化石墨烯薄膜纳米复合材料膜具有典型的透水性，可有效去除二价盐(Na2SO4和MgSO4)。ZIF-8/氧化石墨烯功能化膜具有很高的抗菌活性和保盐性，在海水淡化中具有巨大的应用潜力。

M.MALIK 等[29]通过在 ZIF-8 中原位包封不同量的 CdSNPs(150、300、500 μL CdSNPs 在甲醇中的悬浮液)，合成了多功能新型核壳复合物 CdSNPs@ZIF-8。通过各种生物物理实验证明 CdSNPs@ZIF-8 已显示出在多种细菌菌株(如革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和表达革兰氏阴性绿色荧光蛋白的大肠杆菌)在水性培养基中用作抗菌剂的潜力，此外，该复合材料已被用作有效的光催化剂，用于在水性介质中降解亚甲基蓝染料等有机污染物，ZIF-8 中 CdSNP 的原位包封为纯化废水提供了一种简便的可行措施，以有效光催化降解有机污染物，以及去除阳光下的细菌污染。

乳状液分离材料可实现对污水的处理，多壁碳纳米管具有更大的直径和更高的稳定性，YE Han-chen 等[30]用 ZIF-8 修饰纳米管薄膜的表面，然后通过浸涂添加共聚二甲基硅氧烷层，通过对其改性使得该膜具有优异的润湿性，且在空气中具有超疏水性和超亲油性。油包水型乳化液的分离效率达到 99.9% 以上，对腐蚀性乳液具有优异的分离能力。而且，该膜具有优异的自修复能力，在损伤后可以在常温下迅速修复。这使得该膜更适合于实际的含油废水处理。

S.MOLLICK 等[31]通过孔封装的溶剂导向策略，在取向良好的 MOF 腔内控制钙钛矿纳米晶体的均匀生长合成了一系列的溴化钙钛矿@MOF 复合材料，可作为直接降解水中有毒有机污染物的多相光催化剂。

3 展望

综上所述，金属有机框架的应用越来越广泛，对于纳米复合材料的探索制备也越来越多，在生物医疗、环境及其他领域中发挥着越来越重要的作用，这是一种向好的趋势。但在有些领域内并没有进行大量应用的实验，这就限制了其发展的规模性，这或许与材料的性质及其他可能性相关，未来会有更多的技术及方法来不断扩大完善该材料并扩大它的发展应用。