医疗器械临床试验方案设计要点探讨

吴建元，蔡君龙，陈 博，黄志民，黄建英*

（1.武汉大学中南医院临床试验中心，武汉430071；2.武汉芸禾光电技术有限公司，武汉430223）

0 引言

医疗器械临床试验是指在具备相应资质和条件的临床试验机构中，以受试人群为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、健康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群中的效应[1]。医疗器械临床试验具有多学科融合的特点，涵盖光学、电学、声学、电磁、材料、软件、机械学、临床医学、生物统计学、伦理学、临床流行病学、文献学等，临床试验的实施与研究医生的理论知识、研究经验和临床技能息息相关[2]。临床试验方案是叙述临床试验背景、目的、试验设计、统计分析、试验执行等内容的书面文件，科学完整的试验方案是保证临床试验成功的第一要素。由于医疗器械的特殊性，其临床试验方案设计中的对照选择、实施过程、样本量、评价方式等内容应更加合理、丰富和具体。

医疗器械行业是目前国内较为活跃的医疗领域之一，市场高速发展，产品不断更迭，给医疗器械临床试验方案设计和实施带来了越来越多的挑战。一是医疗器械应用方向较多，包括治疗、检测、预后、诊断、参考诊断及预防性研究等[2]，不同用途医疗器械临床试验方案的试验目的和设计类型不同，需要分类探讨。二是我国医疗器械行业体量较小，大部分企业规模不大，无法依靠自身能力胜任不同产品、不同方向的临床试验方案设计。三是专业从事医疗器械临床试验设计的统计学家、合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）较少，无法满足申办者开展生物统计及临床试验设计的市场需求，造成方案设计的难度增加。四是大部分申办者在开展临床试验方案设计前，未较好地完成医疗器械临床前研究，如产品设计、风险分析、动物实验等，尤其是高风险三类医疗器械[3]，造成方案设计时的指标确定不准确。

医疗器械临床试验方案是医疗器械研发的核心部分之一，对临床评价具有决定性意义。因此，如何在遵循世界医学会《赫尔辛基宣言》[4]伦理学准则和《医疗器械临床试验质量管理规范》[5]，以及《医疗器械临床试验设计指导原则》[1]等法规和指导原则的基础上，基于实际产品及应用方向，设计出科学、合理的临床试验方案，是医疗器械临床试验方案设计中需要重点关注的问题。

1 临床试验方案制订前应关注的问题

1.1 临床试验方案设计的主体

医疗器械临床试验工作应由申办者负责组织发起、申请和监查，并对临床试验负主体责任[6]。《医疗器械临床试验质量管理规范》[5]规定“申办者负责组织制定和修改研究者手册、临床试验方案、知情同意书、病例报告表、有关标准操作规程以及其他相关文件，并负责组织开展临床试验所必需的培训”，明确方案设计责任主体是申办者，包括申办者组织设计或委托第三方专业人员设计的情况，而研究者应配合申办者修改、完善、确认临床试验方案。在国内医疗器械临床试验生物统计人员相对紧缺的形势下，申办者在试验设计阶段应注重获得专业生物统计人员的技术支持。

1.2 产品类别判定

申办者应明确所开发产品的临床应用功能和适应证，并根据产品作用原理及治疗方式开展产品类别判定。

根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680 号）[7]以及《总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017 年第104 号）》[8]规定，医疗器械按照风险程度分类管理，风险从低到高分为一、二、三类。第一类医疗器械产品实行产品备案管理，其临床评价资料不包括临床试验报告，即不需要通过临床试验证明该医疗器械安全、有效；第二、三类医疗器械产品实行产品注册管理，注册资料中的器械临床评价资料应当包括临床试验报告（免于进行临床试验的医疗器械除外）。

此外，部分医疗器械产品可不进行临床试验，具体包括：属于已公布的免临床试验目录中的产品[截至目前有855 种医疗器械、393 种体外诊断试剂（in vitro diagnostic，IVD）产品]；通过临床使用获得的数据进行分析评价或同品种医疗器械临床试验比较，能证明该医疗器械是安全、有效的[9]。

高风险医疗器械临床试验实施有着更高的管理要求。根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680 号）[7]和《关于调整部分医疗器械行政审批事项审批程序的决定》（国家食品药品监督管理总局令第32 号）[10]的规定：对人体具有较高风险的第三类医疗器械进行临床试验前，应当经国家药品监督管理部门批准，具体由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心以国家药品监督管理局名义作出临床试验审批决定。因此，如果产品属于需进行审批的第三类高风险医疗器械，则需按照要求将临床试验方案报国家药品监督管理局批准后予以实施，其他类医疗器械临床试验报省级药品监督管理部门备案后予以实施。

综上所述，在医疗器械产品开展临床试验前，申办者应明确产品分类和管理类别，判定是否属于免临床试验目录中的产品，是否可以通过同品种医疗器械临床试验数据比对评价其安全性和有效性。对于确需进行临床试验的，再开展临床试验设计实施。

2 临床试验方案设计要点探讨

2.1 研究目的

研究目的是指研究项目所要解决的重要科学疑问或通过研究所要验证的假设，通常分为主要目的和次要目的。主要目的常为研究的关键有效性参数，次要目的则是由若干临床意义稍低的有效性参数或安全性参数组成。研究目的是研究最重要的部分，应当清晰和准确。研究目的通常与试验器械的适应证密切相关，并与相应疾病的治疗或诊断相关，且应尽量选择可直接观察和客观测定的参数。

2.2 评价指标的合理选择

医疗器械临床试验与科学性研究不同的是，其产品的物理性能可能涉及到多种疾病的诊断和治疗，合理选择评价指标关系到试验的成功与否，也关系到试验的质量和试验成本。因此，医疗器械临床试验需要明确规定产品的适用范围和适应证，并应确定评价指标，同时根据产品特性设置临床试验安全性、有效性观察终点。

常见的医疗器械分为治疗、辅助治疗/预防性治疗和诊断三大类。对于治疗类器械，一般应采用客观的影像检查，观察其治疗部位在治疗前后组织/病灶的大小、体积、成像的变化情况等，将症状的改善等情况作为主要评价指标。对于辅助治疗/预防性治疗类器械，多采用客观影像检查和主观评价结果相结合的方式，将评价分值或等级作为主要评价指标。对于诊断类的器械，通常采用准确性高的客观测量数据等作为主要评价指标。

评价指标的设置应是科学、被广泛认可和接受的，应尽量选择客观性强、易于量化、重复性高、国内外普遍使用和认可的指标。如果必须选择有主观成分的指标，应在试验方案中规定评分和等级的判断依据，如视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、Harris 评分等。评价指标通常包括主要评价指标和次要评价指标。主要评价指标是与试验目的有本质联系的、能确切反映器械疗效或安全性的指标，应尽可能选择直观、有客观证据可以体现的指标[11]，当主要评价指标是主观评价时，可考虑实施第三方评价，如第三方影像学评估。次要评价指标是通过症状的改善、生活质量的提高、活动度的提升、不良反应的发生情况等，辅助评价器械试验中的安全性和有效性。主要评价指标和次要评价指标的确认是临床方案实施取得成功的关键要点，需要重点关注。

常见的评价指标和选取原则如下：（1）国内外普遍使用的、公认的评价指标和标准。（2）根据相关文献报道、中国临床试验注册中心注册登记的同类临床试验相关数据或参考临床书籍，并结合临床医生的经验，确定与试验产品相近或评价标准相适合的指标。如评价半导体激光治疗仪与传统治疗方法治疗静脉曲张的临床试验，通过调研可知，主要评价指标为闭塞率、手术切口长度、住院事件、术后并发症发生率等，属于客观评价指标；同时结合VAS 评分、健康调查简表SF-36、慢性静脉功能不全问卷CIVIQ、患者满意度等获得患者的主观评价指标，以确认试验器械的安全和有效性[12]。（3）自定评价指标和标准。一般是根据不同受试群体，结合现有公认的指标，予以改良的指标。

2.3 临床试验设计过程

医疗器械临床试验常用的设计方法包括平行对照设计、配对设计、交叉设计及单组设计等。随机双盲平行对照设计是最常用的设计方法，其能有效避免选择偏倚和评价偏倚。然而，部分医疗器械由于其特殊性，并不适用随机对照试验，如所研究的器械无法进行盲法操作、受试者无法依从随机化分组方案、临床不可行或存在严重的伦理问题等，但可采取非随机临床试验设计的方式进行临床评价，如单组目标值[13]或两阶段设计[14]等方法。

2.3.1 对照的选择

医疗器械临床试验采用的对照方式通常有平行对照、交叉对照、历史对照、空白对照等，原则上应尽量选择平行对照。在无合适对照产品的情况下，申办者和研究者应基于产品临床试验指导原则，共同对试验器械的研究背景、用途、数据分析的要素等进行分析和讨论，选择合理的对照方式。

平行对照法是最常见的试验设计方法，即把受试者分为2 个平行组（试验组和对照组）来比较产品的有效性和安全性，通常试验组和对照组的受试者例数为1∶1，其优势在于简单、易操作、普遍接受、分析不复杂和结果解析直观。平行对照法将试验器械和已上市的同类器械进行比较，不但可以规避空白对照的伦理问题，而且已上市医疗器械的安全性和有效性已得到验证，只需证明试验器械疗效不劣于对照器械即可[15]。

交叉对照是受试者先接受一种器械的治疗，经过一段洗脱期后，再接受另一种器械的治疗，其优势在于可增进临床试验的准确度并减少所需受试者人数。但交叉对照也存在一定的劣势，因为周期间的互动效应意味着疗效在不同的治疗周期中并不是恒定不变的，如前一周期的疗效很可能延续到后一周期或前期疗效可能永久改变受试者的内在体质，而有的受试者可能会因为周期长等原因退出试验。因此，交叉对照设计适用于慢性（相对稳定）疾病研究中的基线值和洗脱期有可能实现的情况。对于植入性医疗器械等特殊情况，交叉对照设计会对受试者身体产生不必要的二次伤害，违背了伦理学要求，增加了受试者安全性风险，故医疗器械临床试验不宜采用交叉对照设计。

历史对照是使用过去的研究结果与试验器械进行比较研究，其有很多的局限性，最主要的是难以保证研究人群的可比性。由于研究人群与对照人群在时间、地区上的不同，容易造成受试者认知、伴随治疗或其他因素的细微差异，这些差异可能引起治疗结果的差别，且受试者的选择和治疗结果的差别难以被发现和记录，因此结果的差别很可能被错误地归因于器械的疗效。历史数据测量方法有时难以判断是否类似于目前研究中选择的方法，因此历史对照在验证与当前研究人群的可比性上需要比平行对照提供更多的数据支撑。

对照医疗器械的一般选择原则：（1）对于已有上市产品，多采用已上市同类产品做比对；（2）对于新技术/新应用类产品，由于没有完全相似的产品做对照，建议采用与试验产品原理相似的产品、行业金标准做对照，或采用历史数据及空白对照等；（3）对于同类试验器械技术比较成熟且上市多年、未出现严重不良事件的产品，建议可采用历史研究数据对照和同类产品对照。采用历史研究数据对照时，需要关注两组间干预方式和评价方式的一致性，以控制测量偏倚和评价偏倚。

2.3.2 随机和盲法

随机化是指把受试者按照随机分配的方法分配到不同的组别中，保证受试者均有相同概率进入不同的研究组，使大量不可控因素的影响在各组间尽可能保持均衡，并最终归于误差之中。随机化是平行对照、配对设计、交叉设计等临床试验需要遵循的基本原则，可采用的方式有完全随机化、分层随机化、区组随机化、动态随机化等，在试验开展前应明确随机的方式并制订随机表，以便临床试验实施。

盲法是临床试验过程中避免偏倚的重要措施，通常可根据具体需要分为单盲、双盲、第三方盲法等。然而在部分医疗器械临床试验中，如试验器械与对照器械外观、大小不一致等情况，难以实现受试者或研究者的设盲。在上述情况下，研究者应采取其他方法来降低偏倚，例如：使疗效评价者不知道患者是被分到哪一组，或通过第三方的疗效评价等，也就是通常指的第三方盲法。若由于产品外观、比对方式差异明显等原因，试验中无法设盲时，建议尽可能在治疗开始前采用研究者/受试者不知道分组情况等方式，减少主观偏倚的出现。

2.3.3 受试人群的合理选择

在试验设计中，应根据受试人群代表性、依从性、器械安全性、伦理要求等选择合适的受试人群，并详细规定受试人群的年龄、性别、症状等。合理选择受试人群，可以更科学、准确地评价试验结果，减少因不确定因素而产生的差异。

例如：姚钟雄等[16]研究的上颌单前牙即刻种植修复与延期种植修复对患者的临床疗效对比，纳入受试者的标准为：（1）均为单颗上颌前牙需种植的修复者；（2）软、硬组织均无明显缺陷者；（3）牙尖处无明显炎症；（4）牙龈健康者。排除标准为：（1）急性牙周病者；（2）有吸烟或磨牙不良习惯者；（3）依从性差者；（4）研究者认为不适合参加该试验的患者。由纳入、排除标准可以看出：（1）根据纳入标准第1条试验首先选择临床适应证/症状相符的受试者，并选择基线相对一致的受试人群，使受试者具有一定的代表性。（2）根据纳入标准第2 条和第3 条可看出规避选择不适合作临床试验的受试者，符合试验的器械安全和伦理学要求。（3）根据排除标准可知，为减少试验可能存在的不确定因素，对受试者依从方案的可操作性进行规定，以更加准确、科学地评价临床试验。由此可见，从临床角度、受试者角度和伦理学及器械安全等角度考虑受试人群的合理选择尤为重要。

2.4 样本量和统计方法

2.4.1 样本量

临床试验是将基于主要评价指标的试验结论推断到与受试人群具有相同特征的目标人群上，通过收集受试人群中的有效性和安全性数据进行统计分析。因此，要实现样本（受试人群）代替总体（目标人群）的目的就需要一定的样本量，即受试者数量。

临床试验主要评价指标是样本量估算的主要依据，样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法需在临床试验方案中予以说明。确定样本量的要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标类型和定义及有临床实际意义的界值、主要评价指标的相关参数（如预期有效率、均值、标准差等）、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及预期的受试者脱落的比例和方案违背的比例等[17]。主要评价指标相关参数可以根据已有临床数据和小样本可行性试验（如有）的结果来估算，但需要在临床试验方案中明确这些估计值的确定依据。

2.4.2 比较类型

比较类型的选择与医疗器械产品的性能和拟申报的预期用途（适用范围）相关，常用的医疗器械临床试验比较类型有优效、等效、非劣效评价[18]。优效设计常用于新上市产品，新产品的治疗效果与原有产品技术或治疗方法相比，其疗效、安全性等具有一定的优越性；等效性设计常用于试验产品与已上市产品对照，两者的安全性和有效性无明显的差异；非劣效设计常用于试验产品与已上市产品对比，验证其有效性或安全性不低于已上市产品。

2.4.3 常见统计分析方法

医疗器械种类及适应证较多，在选择统计分析方法时应根据器械特点并结合研究设计类型和资料特征进行科学设计。研究设计类型包括成组设计、单组设计、配对设计等。不同设计类型适用的器械类别不一样，成组设计多用于评价干预类医疗器械，单组设计适用于采用单组测量值与目标值进行比较的医疗器械，而配对设计多适用于评价诊断功效的医疗器械。在确定设计类型后，还需要根据数据资料的类型选择不同的统计分析方法，应着重注意分析数据资料是分类资料还是计量资料、是两分类资料还是无序多分类资料、是否符合正态分布等，再确定所采用的统计方法[19]。

2.5 试验数据的管理

数据的管理包括数据的监测方式、记录要求及数据传输的要求等。数据监测的方式、手段、器具等应在试验文件中予以明确，不同的记录方式或器具可能会产生数据的不一致。数据应由研究者予以核对后进行及时记录，其基本要求是准确、及时。数据的传输过程直接关系到试验数据的真实性和准确性，因此数据的传输方式、记录以及传输后的校对过程对数据管理都非常重要。目前信息网络的应用大大拓展了数据记录的可监控性和可追溯性。

数据管理是临床试验的基础过程，在临床核查中，数据管理应做到真实、准确、可溯源。因此，在进行试验方案设计时应规定数据采集的依据、采集方法、录入时间等要求，避免出现数据录入、管理的混淆。

2.6 不良事件/严重不良事件的评价及其处理措施

临床试验方案制订前应进行充分的评估，对产品在临床试验过程中可能出现的不良事件或器械自身的设计缺陷应予以明确，并做好分析和处理措施，提前做好出现不良事件/严重不良事件的处置措施或标准操作规程（standard operation procedure，SOP），充分保证受试者的安全和权益。对于出现的不良事件/严重不良事件，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施。研究者应当详细记录试验过程中所有不良事件/严重不良事件、器械缺陷的发生情况和处置方法，并与申办者共同分析，必要时应修订方案或知情同意，或提出继续、暂停、终止试验的意见，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门报伦理委员会审查。

不良事件的报告遵循早发现早报告的原则。当事人应在获知后立即报告主要研究者。如为不良事件，研究者以书面形式记录在《不良事件报告表》上。如为严重不良事件或情况紧急者，研究者应在处理事件的同时书面报告医疗器械临床试验管理部门，并告知申办者，同时由医疗器械临床试验管理部门在24 h 内报告伦理委员会以及相关药监和卫生主管部门。对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，申办者应当在获知后5 个工作日内向所备案的药品监督管理部门和同级卫生计生主管部门报告，同时应当通报参与试验的其他临床试验机构和研究者，并经其医疗器械临床试验管理部门及时通知该机构的伦理委员会[5]。

3 结语

医疗器械临床试验是一个系统工程，需要研究者、申办者、管理部门、伦理委员会、统计单位等多方共同参与和努力。由于医疗器械产品种类差别较大，包含植入和非植入、有源或无源等，在医疗器械临床试验方案设计中，应充分考虑指导原则和器械本身特点，明确其应用领域及研究目的，抓住同类产品内在规律进行设计[20]。

医疗器械临床试验方案设计需要从临床应用、统计学、法规符合性、实际操作可行性等多角度去考虑和完善，方案应不仅对评价指标和受试人群的合理选择、样本量、控制偏倚的方式等进行明确，还应充分考虑试验过程的质量控制和可追溯性。在方案设计过程中，临床试验的各方参与人员都应当基于自身职责提出合理的见解和建议，这不仅是参与各方的权利，更是一种职责和义务。一套科学合理的试验方案，不仅是研究者、统计方等参与各方的实施指南，更是临床试验顺利完成的基础和成败的关键。

本文以临床试验设计过程为切入点，对医疗器械临床试验方案设计要点和应注意的问题进行浅要分析，着重介绍了临床试验评价指标、设计类型、样本量及统计方法、数据管理及安全性评价等内容，为设计人员提供理论参考，以期进一步完善医疗器械临床试验方案设计，提升医疗器械临床评价水平。