聚焦血管稳态重构调控机制 促进我国血管医学健康发展

（首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心 北京市高血压重点实验室，北京 100020）

血管结构与功能自稳态平衡是机体生命活动的重要基石，在维持机体的正常生理功能中发挥极为重要的作用。以血管功能稳态失衡及血管重构损伤为病理生理学基础的心脑血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肺动脉高压、脑卒中等对人类健康构成极大威胁，是危害我国居民健康的“头号杀手”。据报道，我国心血管疾病患者达2.9 亿，且患病率持续上升，心血管疾病已占我国城乡居民总死亡原因的首位；其中，高血压患者多达2.7 亿，是导致中国人群脑卒中、心肌梗死及心力衰竭等事件发生的首要危险因素[1]，其发病与血管稳态重构调控失衡有关。提高我国高血压、脑卒中等心脑血管疾病的防治水平已经成为重大的医学问题和公共卫生问题。因此，解决上述心脑血管疾病的关键病理生理学基础——血管稳态与重构损伤机制显得尤为迫切。但是，血管稳态与重构损伤研究的瓶颈在于，目前对正常发育过程中血管内中外膜层结构中单细胞表达类型、分布改变及具体作用尚不清楚，血管损伤修复发生病理机制尚未完全阐明，遗传物质及表观遗传学标志物改变以及血管重构相关分子信号研究没有重大突破，缺乏精准有效的早期预警指标、诊断标志物及干预靶点。因此，聚焦血管稳态与重构损伤的发病机制研究，对于认识和解决血管相关重大疾病，促进我国血管医学未来发展，提升人民健康水平具有极为重要的意义。

血管重构概念首次由美国著名学者Baumbach 教授提出，表现为高血压慢性病程中脑动脉血管内外径均减小，血管壁厚度与腔径比值增加，而血管壁横截面积变化不大[2-3]。自血管重构概念提出以来，随着病理形态学、离体血管灌流、微结构形态计量学、高通量组学、细胞电生理学、单细胞测序等技术的广泛应用，血管稳态与血管重构的研究不断深入和丰富，血管重构概念不断拓展，血管医学研究也得到不断发展。广义的血管重构现象包括多种形式，血管腔径与血管横截面积可出现增大、缩小或不变[2-3]。机体内肌性和弹性的大中动脉，主要由外膜、中膜、内膜3 层结构组成。相对于血管的由单层内皮细胞（ECs）组成的内膜和以血管平滑肌细胞（VSMCs）为主的中膜，外膜虽然结构松散，但分布有诸多细胞外基质（ECM）、血管相关淋巴管、滋养血管、周围肾上腺素能神经及多种细胞成分。血管外膜最主要的细胞成分为外膜成纤维细胞（AFs），此外还包含其他一些细胞，如免疫细胞树突状细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、祖细胞、血管滋养血管内皮细胞及周细胞等。血管外膜是一个结构功能复杂的集合体，参与血管的支撑结构与血管的功能稳态调节，集神经-内分泌-免疫功能于一体[2]。血管重构是血管结构功能发生改变的主动过程，它涉及ECs、VSMCs 与AFs 等细胞增殖、迁移、分化、自噬、凋亡、ECM 重塑、降解及重新排列。血管重构对微环境改变与外界刺激的复杂动态反应过程，包括局部细胞因子、转导因子、生长因子、调节因子及血管活性物质的合成与释放以及血流动力学之间动态的相互作用，最后引发血管结构及功能变化[3]。血管重构既是维持血管稳态的适应性生理过程又是诸多重要血管疾病共同的关键病理环节。血管稳态重构机制涉及了心血管代谢、遗传与表观遗传调控、氧化应激、免疫炎症、血流动力学、生物力学、系统生物学等领域。在北京大学董尔丹院士、天津医科大学朱毅教授的推动下，2013年国家自然科学基金委员会（NSFC）医学科学部启动“血管稳态与重构的调控机制”重大研究计划，实施周期为8 年，总经费2 亿元，这是我国首个心血管领域重大研究计划项目，同时也是迄今为止针对血管医学领域最大的科研资助项目[4]。该计划以解决重大心血管疾病具有共性的前沿科学问题为导向，利用多学科交叉手段重点开展血管稳态与重构调控机制的基础研究[4]。截至2020 年1 月，该计划共资助158 项研究类项目，其中包括“重点支持项目”21 项、“培育项目”126 项和“集成项目”11 项。北京大学孔炜教授、首都医科大学/上海交通大学钟久昌教授、上海交通大学卜军教授、上海大学肖俊杰教授及天津医科大学艾玎教授均获得了该血管重大研究计划项目资助，并受邀在2020 年度本刊“基于血管稳态与重构调控机制的药物研发”专题刊登了各自课题组血管稳态重构研究的最新进展，为深入揭示血管稳态与重构的机制及高血压等重大心脑血管疾病的早期诊断、防治及药物靶点研究提供了新的思路。

血管医学是一门新兴学科，其基于“血管健康”的整体理念，将人的血管网络作为一个整体，研究心、脑、肾、肺、肝、肠道、外周等器官和系统疾病的早期预警、血管介入、内科外科综合干预治疗、康复训练及健康管理[5]。血管重构损伤及血管病变的早期评价和识别，主要通过对血管结构和功能指标进行个体化分析，对相关心血管危险因素潜在的长期血管损害效应进行评估，以尽早精准干预。通过各种手段调节肾素血管紧张素系统、Elabela-Apelin-APJ 系统、生物钟核受体系统、Hippo-YAP-TAZ 信号通路、尿酸等很可能逆转血管重构损伤，成为血管疾病治疗的新途径。因此，深入探讨其在血管稳态重构中的生理和病理生理机制，开发以血管紧张素转换酶2（ACE2）-Ang-(1-9)-AT2受体轴、ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体轴、Elabela-Apelin-APJ 系统及生物钟核受体系统为干预靶点的新型药物，对于高血压、动脉粥样硬化、脑卒中等多种血管疾病防治具有重要的临床价值和广阔前景。总体而言，围绕基于血管稳态与重构调控的信号机制及药物靶点研究，我国科学家已经利用了血管医学与生物信息学等多学科交叉、转化医学结合遗传谱系示踪等多种技术手段，取得了血管医学上重要进展，极大推动了我国血管医学领域的快速发展。以血管稳态重构为病理基础的心脑血管疾病严重威胁人类健康，已成为医学科学家力求攻克的主要方向。围绕心脑血管疾病的重要发病环节——血管稳态与重构的研究，今后将更加侧重于从血管胚胎发育发生，血管代谢相关活性物质，非编码RNA（微小RNA、长链非编码RNA、环状RNA），小泛素样修饰蛋白（SUMO）化等表观遗传修饰及人工智能在血管医学中的应用等多环节多途径入手，结合人群、器官、分子、细胞及整体水平研究，为开发维持血管稳态重构的新药物靶点，建立新的防治与预警干预指标关键节点和信号调控网络而努力，为减少患者不良血管事件的发生与减少血管病变带来的经济、躯体及心理的沉重负担而努力，为实现2030 健康中国的目标而努力！