中西医结合治疗耐多药肺结核的系统评价/Meta分析的再评价

马改霞 田黎明 王钰 邱磊 薛玲娜 鹿振辉 张惠勇 郭晓燕

2010年全国结核病基线报告显示，我国结核病耐多药率为6.8%，已经成为一个严重的公共卫生问题[1]，因有效治疗药物有限、药物不良反应及治疗周期长等原因，耐多药肺结核治疗疗效欠佳。近年来，随着抗结核新药如贝达喹啉的出现及短程化疗的实施，一定程度缩短了耐多药肺结核的疗程，但是仍存在治疗费用高、药物不良反应多的困扰[2]。

中医药治疗结核病历史悠久，在我国已逐渐用于耐药结核病的治疗[3]。近10年，国内外已发表多篇关于中西医结合治疗耐多药肺结核的系统评价，结果显示中西医结合治疗在提高临床痰菌阴转率、改善患者生活质量、减少不良反应方面具有较好的有效性和安全性。高质量的系统评价及Meta分析是为临床提供可靠证据的前提，但多个系统评价文献的质量存在差异。目前，国内外尚无针对中西医结合治疗耐多药肺结核的再评价。因此，笔者对有关中西医结合治疗耐多药肺结核疗效的系统评价及Meta分析进行再评价，为耐多药肺结核的治疗提供更高的循证医学依据。

资料和方法

一、资料收集

1.研究类型：国内外发表的有关中西医结合治疗耐多药肺结核的随机对照试验(RCT)的系统评价/Meta分析；语言限定为中文和英文。

2.研究对象：耐多药肺结核患者，其病程、性别、年龄、种族等均不限，其诊断符合世界卫生组织(WHO)的诊断标准[4]。

3.干预措施：试验组采用中药或中药+西药治疗；对照组采用西药治疗。

4.结局指标：(1)主要结局指标为治愈率与痰菌阴转率；(2)次要结局指标为：①肺部病灶吸收率；②空洞闭合率；③丢失率；④不良反应发生率；⑤中医证候改善率；⑥复发率；⑦治疗有效率。

5.排除标准：(1)重复发表的文献；(2)会议摘要；(3)单纯质量评价、数据不全或原文不规范的文献；(4)中药外治法(如针灸、穴位敷贴等)文献；(5)非中、英文文献。

二、文献检索策略

通过计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、万方、CNKI和VIP数据库，检索时限为建库至2019年8月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获得相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：tuberculosis、multidrug-resistant tuberculosis、Chinese herbal medicine、Chinese and western medicine、systematic reviews、meta-analysis等；中文检索词包括：中药、中草药、中医药、中西医结合、耐多药肺结核、耐药肺结核、Meta分析、系统评价、荟萃分析等，并根据具体数据库进行调整。

三、文献筛选、资料提取和偏倚风险评价

根据文献纳入、排除标准，由两位评价者独立进行文献筛选和数据提取，提取内容包括题目、作者、发表年份、纳入标准、检索策略、结局指标、质量评价方法和结论等。文献筛选和资料提取完成后交叉核对，如遇分歧，由第三位评价者裁决。

系统评价的方法学质量评价采用AMSTAR量表[5]，其是用于衡量系统评价/Meta分析的避免或减少偏倚程度的一种方法学量表，包含11个条目，每个条目的评语有“是”“否”“不清楚”“未采用”4个选项，11条条目中包含了前期是否制定合理方案，研究对象和提取数据的可重复性，衡量指定的检索策略是否全面，研究者交代发表情况时是否考虑了纳入的一些标准等方面。证据质量评价采用GRADE工具[6]，其是用于评价证据质量和推荐等级的证据评级系统，此工具描述了影响质量的因素并对质量标准进行分级。其将证据质量分为“高、中、低、极低”，证据质量越高表示确信真实的效应值越接近效应评估，越低表示真实值可能与估计值大不相同；将推荐强度分为“强推荐和弱推荐”，证据质量越高表示越支持使用某种干预措施，高质量证据为无严重缺陷的RCT，低质量证据为有严重缺陷或无突出优势的观察性研究。疗效评价采用描述分析。

结 果

一、文献筛选流程及结果

初步检出相关文献30篇，具体检索的数据库及检出文献数如下：CNKI(11篇)、VIP(7篇)、万方(10篇)、EMbase(0篇)、PubMed(2篇)、Cochrane Library(0篇)，剔除中文数据库重复文献15篇，非耐多药肺结核患者10篇，最终纳入5篇系统评价/Meta分析文献[7-11]。

二、纳入文献的基本特征

本研究共纳入已发表的5篇系统评价/Meta分析文献[7-11]，其中中文文献3篇[8-10]，英文文献2篇[6,10]。纳入的所有系统评价/Meta分析发表于2010—2017年，均比较了中西医结合治疗与单用西药治疗耐多药肺结核的疗效。在RCT偏倚风险评价工具的选择中，有1篇采用Modified Newcastle-Ottawa Scale的偏倚风险评估工具，1篇采用Jadad量表，3篇偏倚风险评估工具不明确。纳入研究的基本特征见表1。

三、纳入文献方法学质量评价结果

运用AMSTAR量表对5篇系统评价/Meta分析进行方法学质量评价，结果见表2。共有3篇分值为6分，属于中等质量；1篇分值为7分，1篇分值为9分，属于高质量。所有文献均未在Cochrane library 等相关网站注册，将会影响制定系统评价的严谨性。所有文献检索策略的要素不齐全；Jiang等[7]检索时未检索文献后参考文献，对灰色文献并未检索；金昕等[8]检索范围偏窄，如对EMbase、Cochrane Library等数据库未进行检索，可能获得的文献资源偏少；郭晓燕等[9]只利用英文文献进行系统评价，未考虑多个国家、多个语种，可能造成语言偏倚；尹柯等[10]未对国外大型数据库如Medline进行检索，未对教科书、专业注册库或专家进行额外咨询，获得的信息相对较少；Wang等[11]只检索英文和中文的出版物，对一些灰色文献如未发表的文献，以及其他语种的文献未进行检索，都可能造成发表偏倚。所纳入文献均检索了英文数据库。3篇文献提供了纳入文献的基本信息[7，10-11]。郭晓燕等[9]未评估发表偏倚的可能性，可能存在较大发表偏倚。所有文献均未交代利益冲突，可能存在潜在利益冲突对结果报告造成影响的可能性。

表1 系统评价/Meta分析5篇文献所研究内容的一般情况与基本特征

表2 系统评价/Meta分析5篇文献的AMSTAR量表评分结果

四、纳入文献证据质量分级结果

运用GRADE系统对所纳入的5篇文献进行证据质量分级，总共包含了8个结局指标。结果显示，大多数结局指标证据质量为中级或低级，主要体现在痰菌阴转率、中医证候积分方面，仅有1篇文献中的痰菌阴转率为极低质量。见表3。

五、主要观察指标及疗效评价

1.治愈率、有效率：金昕等[8]分析了有效率，Wang等[11]分析了治愈率。具体为：(1)中西医结合治疗有效率较单纯西药高(RR=1.30，95%CI=1.21～1.39，P<0.001)[8]；(2)中西医结合治疗与单纯西药治疗治愈率差异无统计学意义(RR=1.19，95%CI=0.82～1.73)[11]。

2.痰菌阴转率：4篇文献分析了痰菌阴转率[7, 9-11]，显示中西医结合治疗比单纯西药治疗痰菌阴转率高。具体为：(1)中西医结合治疗的痰菌阴转率高于单纯西药治疗(RR=1.30，95%CI=1.22～1.39，P<0.001)，中西医结合治疗在第3、第18、第24个月后的痰菌阴转率均高于单纯西药治疗(治疗3个月后RR=1.41，95%CI=1.22～1.55，P<0.001；治疗18个月后RR=1.23，95%CI=1.14～1.33，P<0.001；治疗24个月后RR=1.32，95%CI=1.24～1.46，P<0.003[8])；(2)在西药化疗的基础上予以中药治疗较单纯西药治疗的痰菌阴转率高 (RR=1.31，95%CI=1.11～1.55)[9]；(3)中西医结合治疗较单纯西药治疗的痰菌阴转率高 (RR=1.36，95%CI=1.25～1.49)[10]；(4)中西医结合治疗与单纯西药治疗相比较，在第3个月时痰菌阴转率明显提高(RR=1.37，95%CI=1.25～1.51)，第12个月时RR=1.30(95%CI=1.11～1.52)，第18个月时RR=1.30(95%CI=1.11～1.27)[11]。

表3 系统评价/Meta分析5篇文献的GRADE证据质量分级结果

3.肺部病灶吸收率：3篇文献分析了肺部病灶吸收率[8-9,11]。具体为：(1)在西药治疗的基础上加中药治疗的病灶吸收率较高(RR=1.33，95%CI=1.13～1.57，P>0.10)[9]；(2)中西医结合治疗的病灶吸收率高于单纯西药化疗(RR=1.08，95%CI=1.01～1.14，P<0.001)；中西医结合治疗各测量时间的病灶吸收率均高于单纯西药治疗，治疗3个月后RR=1.41，95%CI=1.28～1.25，P<0.001；治疗6个月后RR=1.30，95%CI=1.22～1.39，P<0.001；治疗12个月后RR=1.31，95%CI=1.22～1.42，P<0.001；治疗18个月后RR=1.23，95%CI=1.14～1.33，P<0.001；治疗24个月后RR=1.32，95%CI=1.10～1.59[10]；(3)与单纯西药治疗相比较，中西医结合治疗在第3个月时肺部病灶吸收率有明显改善 (RR=1.22，95%CI=1.11～1.34)；6个月时RR=1.10(95%CI=0.91～1.32)；12个月时RR=1.26(95%CI=1.10～1.45)；18个月时RR=1.19(95%CI=1.08～1.32)[11]。

4.空洞闭合率：3篇文献分析了空洞闭合率[9-11]。具体为：(1)中西医结合治疗的空洞闭合率高于单纯西药治疗(RR=1.73，95%CI=1.30～2.31)[9]；(2)中西医结合治疗3、6个月后空洞闭合率相比单纯西药治疗，差异无统计学意义，治疗12个月后RR=1.60(95%CI=1.25～2.04；P=0.002)，治疗18个月后RR=1.16(95%CI=1.06～1.27；P=0.001)，治疗24个月后RR=1.28(95%CI=1.09～1.51；P=0.003)[10]；(3)中西医结合治疗与单独西药治疗3个月时(RR=1.12，95%CI=0.90～1.40)和6个月时(RR=1.10，95%CI=1.06～2.07)空洞闭合率差异无统计学意义，12个月后空洞闭合率差异有统计学意义(RR=1.48，95%CI=1.06～2.07)[11]。

5.中医证候改善率：仅金昕等[8]报道了中医证候改善率情况。结果显示，中西医结合治疗较单纯西药治疗中医证候改善率高 (RR=1.23，95%CI=1.17～1.29，P<0.001)。

6.失访率：5篇文献均未明确提出退出、失访患者例数，未明确分析其脱失原因。

7.不良反应发生率：4篇文献分析了不良反应发生情况[7-9,11]。具体为：(1)治疗期间不良反应主要为肝功能异常、消化道异常、皮疹，经对症处理后消失[9]；(2)中西医结合治疗耐多药肺结核的不良反应发生率低于单纯采用西药治疗 (RR=0.65，95%CI=0.58～0.74，P<0.001)[8]；(3)中西医结合治疗耐多药肺结核肝功能异常发生率为10.1%，低于单纯西药治疗(17.58%；RR=0.56，95%CI=0.46～0.69)，中西医结合治疗耐多药肺结核肾功能异常发生率为10.1%，低于单纯西药治疗(25.8%；RR=0.43，95%CI=0.21～0.89)，中西医结合治疗胃肠道症状发生率为16%，低于单纯西药治疗(27%；RR=0.62，95%CI=0.42～0.91)[11]；(4)中西医结合治疗耐多药肺结核的胃肠道紊乱、肝功能异常、皮疹发生率较低 (OR=0.64，95%CI=0.51～0.81，P<0.001)[7]。

六、同质性分析

5篇文献中，除文献[7]纳入研究间存在高度异质性且未分析异质性来源外，其余研究同质性均较高。

七、发表偏倚报告情况

5篇文献中，除文献[9]无发表偏倚报道，其他文献均使用漏斗图报道了发表偏倚。

讨 论

系统评价的再评价是对于同一疾病或健康问题的病因、诊断、治疗和预后等因素的相关系统评价全面收集后进行再次评价的一种综合研究方法。因其更全面地整合了系统评价的证据，所包含的信息量更大，从而能为临床工作者提供更为高质量的证据。本研究旨在通过概述系统评价，总结并严格评估中西医结合治疗在耐多药肺结核中的有效性、安全性，以便在临床实践中进行循证决策。

通过全面搜索，研究确定了包括121个RCT在内的5个系统评价/Meta分析，文献发表时间为2010—2018年，近4年发表的4项研究说明近年来中医药治疗耐多药肺结核的系统评价/Meta分析越来越受到关注。采用AMSTAR量表进行方法学质量评价，结果显示有2篇为高质量，3篇为中等质量。从所纳入的中医药治疗耐多药肺结核系统评价方法学质量水平来看，其在一定程度上对临床具有指导作用。但方法学质量仍有不足：纳入的文献均未提及注册，影响了系统评价/Meta分析的质量；纳入文献中未全面考虑发表情况(如未查阅纸质文献)可能造成发表偏倚；所有系统评价均未提供排除的研究文献清单，仅对纳入研究的特征进行描述，其证据可能缺乏一定的说服力，临床上可能存在异质性。国内发表的中医药治疗耐多药肺结核的系统评价/Meta分析存在未在研究前发布研究方案、尚未说明利益冲突和未提供研究文献清单等问题。

研究结果显示，中西医结合治疗耐多药肺结核对比单纯西药治疗，均明显提高了强化期和巩固期痰菌阴转率、肺部病灶吸收率，改善了患者临床症状，治疗12个月、18个月后空洞可有效闭合，且不良反应发生率相对较低，具有较好的安全性和有效性。通过对单个结局指标的GRADE系统证据质量分级来看，10个证据质量为低或极低，主要体现在总有效率、空洞闭合率、中医证候积分等结局指标方面，表明真实情况可能与系统评价的结论相差很大。降级的主要原因为所纳入研究的局限性，或者采用随机、盲法及分配隐藏方案不合理。因此，即使文献中结论得出中西医结合治疗耐多药肺结核的疗效是肯定的，由于方法学质量不可靠且证据质量较差，得出明确的结论有待商榷。未来需要研究者采用严格的方法来最大程度减少这种偏见，根据AMSTAR和PRISMA声明进行报告。

另外，本研究中4项系统评价报告了不良反应，总体上不良反应发生率较低，均未报道有致命的不良反应，也未评估不良反应与中西医结合治疗之间的关系。因此，未来的临床研究应详细报告中西医结合治疗耐多药肺结核中的不良事件，评估其相关性，以确认中医药在耐多药肺结核治疗中的安全性。

本研究的局限性：(1)未纳入灰色文献，研究限制语种为中文和英文，可能存在一定程度的发表偏倚；(2)未检索国外的学位论文数据库；(3)纳入系统再评价的文献较少，再评价结果可能存在偏倚；(4)未查阅纸质文献，仅进行了电子查阅，可能存在漏查、失查情况，一定程度上会造成发表偏倚。

综上所述，中西医结合治疗耐多药肺结核具有一定的有效性和安全性，但由于系统评价的方法学质量、证据质量的欠缺，将来需要进行更严格的临床随机对照试验，提供更高质量的循证医学证据。

利益冲突声明：本研究不涉及任何利益冲突。