非动脉粥样硬化所致的急性冠状动脉综合征的研究进展

袁健瑛，程毅松，李东泽，曹婷婷，蔡丹，邹利群

(1.四川大学华西医院 a.急诊科，b.重症医学科，c.消化内科，成都 610041； 2.四川大学华西护理学院急救与创伤护理学教研室，成都 610041； 3.四川大学灾难医学中心，成都 610041)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)包括由冠状动脉阻塞和急性心肌缺血引起的一系列心血管突发事件，其发病率呈逐年增高的趋势，救治时间依赖性强，早期病死率高[1]。动脉粥样硬化和斑块破裂是大多数ACS患者发病的主要病理生理机制[2-3]。目前关于动脉粥样硬化的发病机制主要有4种学说，即血小板聚集和血栓形成学说、脂肪浸润学说、平滑肌细胞克隆学说和损伤反应学说[4]。动脉粥样硬化所致的ACS是临床常见病因，然而相当数量的患者在没有阻塞性动脉粥样硬化性冠状动脉疾病的情况下患有ACS，其临床并未受到足够重视，对患者生命造成极大威胁。研究显示，非动脉粥样硬化所致的ACS患病率存在性别差异，在患有心肌梗死的女性患者中患病率高达30%，在男性中则为11%[5-6]，其预后一般较典型的动脉粥样硬化所致ACS更好[7]。非动脉粥样硬化所致的ACS临床定义为冠状动脉狭窄<50%[8]，包括自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)、冠状动脉栓塞、冠状动脉痉挛、心肌桥和应激性心肌病。临床医师应高度警惕非动脉粥样硬化所致的ACS，便于实施早期个体化精准干预。现就非动脉粥样硬化所致ACS的研究进展予以综述。

1 SCAD

SCAD是导致ACS的一个重要且未被充分认知的原因，其病理基础是冠状动脉内膜-中膜剥离形成假腔后继发冠状动脉血流受阻，或壁内较深的血肿堆积压迫管腔，导致心肌缺血。SCAD的患病率为4%，50岁以下的年轻女性常见，占ACS的35%[9-10]。SCAD的发生可能与冠状动脉弯曲、纤维肌发育不良、妊娠、极端情绪或运动、结缔组织病(如马方综合征等)有关[11-12]。据报道，66%的SCAD患者接受全面非侵入性成像检查显示有冠状动脉外的血管异常，其中最常见的是纤维肌肉发育不良(45%)[13]。激烈运动通常是男性发病的主要诱因，约占44%，而在患有SCAD的女性中只占2.8%[14]。

SCAD的病理生理机制目前尚不完全清楚，主要有两种假说：“由内而外”假说，该假说认为，首先发生内膜破裂或冠状动脉夹层，随后血液从血管腔渗透并聚集到动脉壁形成假腔，导致压迫性狭窄[15]；“由外而内”假说，该假说认为，冠状动脉壁内血肿是诱发事件，继发内膜-中膜分离，导致冠状动脉狭窄，这一假说得到了冠状动脉内成像的支持[16]。

除了临床症状高度怀疑外，冠状动脉血管造影是诊断SCAD的一项重要检查手段。在冠状动脉造影上，SCAD可表现为经典的双腔，造影剂填充到夹层平面或假腔，SCAD也可表现为一个孤立的血肿，无明显的夹层瓣，显示为弥漫性平滑血管逐渐变细[17]。对于特定的细微孤立壁内的血肿或SCAD不确定的个体，血管内超声或光学相干断层扫描可用于检测冠状动脉内的血肿和内膜破裂。在疑似SCAD的患者中，光学相干断层扫描诊断大多数患者的内膜剥脱较传统的血管造影术更具优势[18]。尽管心脏CT血管造影的空间分辨率低于常规血管造影，且可能导致漏诊、误诊，但作为一种非侵入性检测手段CT血管造影更适用于SCAD患者诊断后的随访以及筛查冠状动脉外血管异常，如纤维肌发育不良等[13,19-20]。

对于血流动力学稳定的SCAD患者，保守的药物治疗通常是最好的初始治疗方法，治疗药物包括抗血小板、β受体阻滞剂和他汀类等。肝素化抗凝可以减少血栓负担，但有扩大壁内血肿的风险，因此不宜在SCAD患者中常规使用。值得注意的是，保守治疗确实存在严重临床恶化和进展的风险，特别是在疾病的前6 d[21]。对于血流受阻或临床状况恶化的患者，可能需要行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)或外科冠状动脉旁路移植术进行血运重建。有研究表明，SCAD患者PCI相关并发症的风险增加，真腔放置支架的难度较大，且有闭塞的风险[22-23]。冠状动脉旁路移植术在左主干受累、PCI不成功等临床不稳定的患者中有一定的作用，但失败率较高。因此，最新的SCAD共识推荐保守治疗作为稳定患者的首选初始策略[24]。

2 冠状动脉栓塞

冠状动脉栓塞是由血栓、肿瘤、空气和异物等各种组织或材料形成的栓子，引起冠状动脉阻塞导致心肌缺血的病理过程，包括直接性、自发性和医源性冠状动脉栓塞3种类型，约占ACS的3%[25-26]。直接冠状动脉栓塞大多来源于左心结构的物质(包括心房、心室、瓣膜、钙化、黏液瘤)，导致冠状动脉严重堵塞或微栓子。自发性冠状动脉栓塞是由血栓自发形成，如深静脉血栓通过卵圆孔未闭或间隔缺损进入全身循环，随后进入冠状动脉。医源性冠状动脉栓塞多发生于手术期间，手术材料、血栓或空气等进入冠状动脉形成栓塞。PCI是医源性冠状动脉栓塞最常见的原因，而瓣膜成形术、抗凝力度不足也会增加栓塞风险。

冠状动脉造影和临床危险因素的评估是诊断冠状动脉栓塞的关键，几种全身性疾病容易导致冠状动脉栓塞，如血栓形成、心房颤动、卵圆孔未闭、感染性心内膜炎和非细菌性血栓性心内膜炎等。冠状动脉栓塞的血管造影特征包括明显的血栓影、突然闭塞或累及多个冠状动脉血管以及缺乏闭塞区域的侧支等，可以提供栓塞的线索[25]。此外，血管内超声和光学相干断层扫描可能是必要的排除潜在动脉粥样硬化的检查手段[27]。针对血栓形成的系统性危险因素和冠状动脉造影指标进行评估，可能有助于冠状动脉栓塞的早期识别和预后评估。

鉴于冠状动脉栓塞与动脉粥样硬化性疾病的临床表现类似，冠状动脉栓塞的初始治疗也与其他形式的ACS相似，包括抗血小板治疗和靶向再灌注治疗。血管造影后，对相应的血管阻塞原因进行干预。如果临床出现明显的血栓，应考虑抽吸取栓术、血管成形术或支架置入术，以尽快恢复冠状动脉血运，并辅以抗凝和抗血小板治疗。对于因肿瘤、人工瓣膜功能不全或心内膜炎发生冠状动脉栓塞的患者，可考虑手术治疗。晚期治疗策略和预防复发的方法应根据潜在的病因和危险因素进行调整，进一步评估可能需要其他的检查手段，如经食管超声心动图评估左心房结构或经胸超声心动图确定心房分流情况等。

3 冠状动脉痉挛

冠状动脉血管痉挛是心外膜冠状动脉的一过性血管收缩，导致冠状动脉完全或次全闭塞，继而发生心肌缺血。冠状动脉痉挛是冠状动脉收缩导致心肌短暂缺血引起ACS的一个原因，可引起严重的心肌梗死、恶性心律失常和心搏骤停[28-29]。冠状动脉痉挛可以发生在有或者没有动脉粥样硬化的患者中，血管痉挛可以是局限性或弥漫性的，可以影响心外膜动脉或微血管系统。研究表明，冠状动脉痉挛大多发生于40～70岁，在日本人群更为普遍，且男性可能比女性更普遍，冠状动脉痉挛的其他危险因素还包括吸烟和C反应蛋白升高等[30-31]。

导致冠状动脉血管收缩、痉挛或扩张不充分的微血管功能受损的病理生理基础是多因素且复杂的。冠状动脉血管痉挛患者内皮释放的一氧化氮(nitric oxide,NO)减少，在健康人中，乙酰胆碱通过从内皮释放NO引起血管扩张，但在内皮功能受损的情况下会导致血管收缩，致使NO释放减少[32]。除了内皮功能受损外，血管平滑肌细胞高反应性、氧化应激和低度炎症可能也参与冠状动脉血管痉挛的发生。据报道，冠状动脉痉挛患者体内反映氧化应激和炎症的生物标志物水平均升高，且影响到痉挛的冠状动脉外膜和血管周围的脂肪组织[33]。可卡因是导致冠状动脉痉挛急诊就诊的最常见的物质之一，其潜在机制包括冠状动脉平滑肌细胞α肾上腺素能受体的刺激和敏感性增加、强大的血管收缩剂内皮素-1水平增加以及血管扩张剂(NO)产生减少等[34]。

冠状动脉痉挛的诊断需考虑经典的临床表现、自发性发作时短暂性缺血心电图改变以及冠状动脉的短暂完全或次全闭塞。诊断冠状动脉痉挛的金标准是血管造影，乙酰胆碱可作为激发试验的刺激剂用于诊断冠状动脉痉挛，在ACS患者中，粥样硬化斑块引起的狭窄可通过硝酸甘油与冠状动脉痉挛引起的狭窄区别开[35]。

冠状动脉痉挛的治疗旨在减轻心绞痛症状，改善预后。钙通道阻滞剂是冠状动脉痉挛患者治疗的一线用药，有时甚至需要两种不同的钙通道阻滞剂联合应用[36]。长效硝酸盐也可用于缓解症状，但值得注意的是，抗血栓药物对冠状动脉痉挛引起的ACS无任何作用，阿司匹林反而有增加冠状动脉痉挛的趋势[37]。冠状动脉痉挛的预后总体相对良性，但出现心肌梗死、恶性心律失常和心搏骤停时，则预后较差。

4 心肌桥

心肌桥是一种先天性的冠状动脉发育异常，冠状动脉及其分支走行于心肌内，覆盖在冠状动脉的心肌称为心肌桥，最常累及左前降支。约25%的成年人有心肌桥，大多数是无症状携带者[38]。

心肌桥与冠心病的发病局部因素有关，也可能引起心肌缺血。心脏收缩时被心肌桥覆盖的冠状动脉受到压迫，出现收缩期狭窄压迫冠状动脉，且压迫可持续到舒张期。冠状动脉生理学评估是除冠状动脉造影外的一个重要检测手段，在导管室用压力导线静脉注射多巴酚丁胺可帮助诊断。冠状动脉CT造影对心肌桥的诊断具有较高的空间分辨率，且可通过后处理技术获取冠状动脉血流的信息。鉴于心肌桥相关的狭窄取决于血管外压迫的程度，因此应在静息和应激条件下对冠状动脉进行侵入评估。冠状动脉血流储备分数是收缩压和舒张压梯度的平均值，是评估冠状动脉狭窄常用的一个指标，但难以反映冠状动脉闭塞时的血流情况。相反，瞬时无波比是舒张期特异性指标，不受收缩期影响。

对于有症状的潜在患者，心肌桥相关的心肌缺血评估是有必要的。在大多数患者中，心肌桥首选保守治疗。β受体阻滞剂可以逆转多巴酚丁胺诱导的冠状动脉负荷作用，β受体阻滞剂可以使心率减慢、心肌收缩力减弱、交感神经兴奋性降低，因此是治疗心肌桥相关缺血的一线药物[39]。

5 应激性心肌病

应激性心肌病是一种短暂的可逆状态，其特征是左心室壁的暂时性运动异常，发作前常有应激或压力事件，因发作时左心室形状类似日本章鱼，故被称为“Takotsubo综合征(Takotsubo syndrome，TTS)”，临床上又称为“心碎综合征”。TTS的年发病率为0.01%～0.02%，而绝经后的妇女约占TTS的90%[40]。TTS包括4种亚型，即经典型、心室中部型、基底或倒置型及局灶型。其中约80%的TTS为经典型[40]，表现为左心室流出道受阻、相关的可逆性二尖瓣反流和心源性休克等。

目前TTS的发病机制尚不清楚，推测可能与儿茶酚胺诱导的微血管痉挛或儿茶酚胺相关的直接心肌毒性有关，再加上心脏负荷增加，导致心肌供需不匹配的严重情况。大多数TTS患者内皮功能存在障碍，这可能解释了心外膜和(或)微血管冠状动脉更容易发生痉挛的原因，因此越来越多的学者认为，内皮功能障碍是应激和TTS心肌功能障碍之间重要的病理生理联系；此外，TTS的发生还可能与绝经后妇女体内雌激素水平降低，导致内皮功能障碍引起的心外膜或冠状动脉微血管痉挛有关[41]。

TTS与ACS临床表现类似，可采用心电图、实验室检查、超声心动图、有创冠状动脉造影、心脏核磁共振和心肌核素显像等检查进行鉴别。由于TTS是短暂的心肌功能障碍而不伴有坏死，患者体内肌钙蛋白水平的升高通常显著低于心肌梗死患者，而脑钠肽水平则高于急性心肌梗死患者[42]。超声心动图可以观察到典型的室壁运动异常，冠状动脉造影是鉴别TTS和ACS的“金标准”，TTS大多显示冠状动脉正常。

TTS的住院病死率为3.8%，与ST段抬高型心肌梗死患者接近[43]。对于可疑TTS的患者，应送往心导管室进一步评估。对于心源性休克的患者，应确认是否存在左心室流出道梗阻，若有应立即停止正性肌力药以避免进一步梗阻。鉴于左心室功能不全和心电图异常是可逆的，合并室性心律失常的急性TTS患者不建议置入心脏复律除颤仪。对于严重左心室功能不全和心尖球囊扩张的患者，由于脑室内血栓形成和栓塞性脑卒中的风险增加，应考虑抗凝。TTS的长期治疗包括β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，但有研究显示，β受体阻滞剂并不能改善患者的1年存活率，相反，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的使用则可改善患者1年存活率[40,44]。

6 小 结

动脉粥样斑块的形成和破裂是大多数ACS事件的主要原因，然而非动脉粥样硬化所致的ACS也占相当一部分，其血管造影未显示冠状动脉梗阻。非动脉粥样硬化所致ACS的发病机制目前尚不完全清楚，其临床表现与动脉粥样硬化所致的ACS类似，但预后一般较动脉粥样硬化所致的ACS好。冠状动脉造影结合多种检查手段有助于早期鉴别诊断。非动脉粥样硬化所致的ACS并非首选手术或血管介入治疗，仍以药物对症治疗为主。目前的研究质量不一，仍需高质量的研究进一步明确潜在的发病机制和干预靶点，以改善患者预后。