高尿酸血症药物治疗的研究进展

谷光宇，胡海龙，郭剑超

(天津医科大学第二医院内分泌科，天津 300211)

高尿酸血症是在指正常嘌呤饮食下，非同一天检测的两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[1]。尿酸是嘌呤化合物代谢产物，高尿酸血症多由嘌呤代谢紊乱导致[2]。高尿酸血症的发生与发展受诸多因素影响，如生活方式、性别、年龄、遗传、药物治疗、饮食习惯等，绝经后女性、中老年男性是其高发人群，但近年有年轻化趋势[3]。高尿酸血症发病早期，患者临床症状不明显，仅有血尿酸持续性增高、搏动性升高等表现，血尿酸水平升高开始至出现明显症状的时间可能需要数年甚至数十年，且实际生活中人们对高尿酸血症往往无深刻认识，对相关饮食知识的知晓率低下，疾病早期常未得到重视，故发展为痛风的风险增加[4-5]。高尿酸血症与慢性肾脏疾病、高血压等密切相关，及时有效地给予患者降尿酸治疗是减少机体内尿酸盐沉积、降低痛风发生风险、减轻肾脏损伤、减少其他合并症发生的关键[6-7]。西药是高尿酸血症的主要治疗手段，但近几年随着临床对中医药应用的逐渐重视，也出现了各类有效的降尿酸中药治疗方法。根据药物的不同作用靶点可以将西药分为四大类，包括尿酸生成抑制剂、促尿酸排泄剂、加速尿酸溶解类药、兼具抑制尿酸生成与促尿酸排泄的药物[8]。而在中药治疗方面则主要根据患者具体情况辨证施治。现就高尿酸血症各类药物治疗情况予以综述。

1 西药治疗

1.1尿酸生成抑制剂

1.1.1别嘌呤 别嘌呤是抗痛风药，该药与体内次黄嘌呤属于同分异构体，别嘌呤本身及其代谢产物均可抑制黄嘌呤氧化酶生成，减少尿酸的生成，达到降低血尿酸水平的目的，可有效减少骨组织、肾脏、关节内尿酸沉着，利于加速尿酸结晶与痛风石的溶解，在加速痛风结节消散方面意义重大[9-10]。别嘌呤口服后易被机体吸收，在药物服用后6 h内血药浓度可到达峰值，约70%可在肝脏内代谢成具有较强活性的氧嘌呤醇，别嘌呤的半衰期为2～8 h，生物利用度约为80%，主要经肾脏排泄[11]。别嘌呤被美国食品药品管理局批准可用于痛风石、复发性痛风性关节炎、尿酸性肾结石等相关疾病的治疗[12]。Day等[13]研究发现，别嘌醇使用后引起的药物相关不良反应(以皮肤反应为主)与药物中含有的活性代谢物累积效应密切相关，且这种皮肤不良反应多发生于部分肾功能不全的患者，发生率是其他肾功能正常患者的3～5 倍，故在别嘌呤使用期间，首先应检测患者的肾功能情况，对于合并肾功能不全的患者应由小剂量开始治疗，在治疗期间还应密切观察相关不良反应发生情况，及时给予干预。一项研究发现，别嘌呤的应用不仅可以降低血尿酸水平，而且促内皮功能改善的效果理想，患者用药治疗一段时间后，心肌梗死风险大大降低，部分高危患者心血管死亡、全因死亡风险也有所降低[14-15]。别嘌呤适应证相对广泛，药物无绝对禁忌证，仅部分无法耐受者禁止使用。

1.1.2非布司他 非布佐司他是非布司他的主要成分，作为常用黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他适合用于严重痛风症状患者的长时间治疗[16]。非布司他在国内用于高尿酸血症治疗的推荐剂量为40 mg/d、80 mg/d，其用于高尿酸血症治疗的目标是降低患者血清尿酸水平，并尽可能帮助患者维持血清尿酸水平在正常范围内，药物在使用期间不会受到抗酸剂或食物的影响[17]。非布司他用于高尿酸血症的治疗时，患者尿酸水平的变化可能会使沉积的尿酸盐活动，药物服用初期可能会增加痛风发生风险，故在治疗期间，推荐为患者联合使用非甾体抗炎类药物或秋水仙碱，以降低痛风发生风险[18]。Schumacher等[19]开展的一项随机对照试验中，高尿酸血症患者伴或不伴肾功能损伤，对患者分别使用安慰剂、别嘌呤与非布司他治疗，结果显示，与别嘌呤相比，非布司他能明显降低患者血尿酸水平。在安全性方面，非布司他的使用并不会带来严重不良反应，即便对于合并轻中度肾功能不全的患者，也可不调整药物使用剂量，因其使用具有的安全性与有效性，现已成为降尿酸主要用药[8]。但对于正在使用巯嘌呤、硫唑嘌呤或胆茶碱治疗的患者禁止使用非布司他。非布司他的价格相对较高，通常对于无明显肾功能损伤的患者，若无别嘌呤禁忌多推荐使用别嘌呤序贯非布司他治疗，这对提高患者整体治疗作用具有积极意义。

1.1.3托匹司他 托匹司他是继非布司他后又一用于高尿酸血症治疗的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要用于治疗痛风与高尿酸血症。托匹司他对黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶均有理想的抑制效果，较别嘌呤产生的降尿酸作用更强，服用后不通过肾脏代谢，部分合并慢性肾脏疾病的高尿酸血症患者使用该药治疗安全性高[20]。Hosoya等[21]研究发现，合并慢性肾脏疾病的患者使用托匹司他治疗可以获得理想的降尿酸效果。有学者研究了托匹司他治疗高尿酸血症的有效性及安全性，结果显示托匹司他能够显著降低患者血尿酸水平，给药剂量在40～240 mg/d长期服用相对安全，且120 mg/d的托匹司他与200 mg/d的别嘌呤的血尿酸降低效果相当，但前者的耐受性更好，治疗期间，托匹司他不仅降低了患者的尿白蛋白水平，同时还可促进尿肌酐水平降低[22-23]。这些结果均提示，托匹司他有理想的肾脏保护效果，安全性好。

1.1.4嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂 嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂是目前临床上唯一一个尚处于研究阶段的新型嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，可以阻断机体内嘌呤向黄嘌呤的转化过程[24]。研究发现，嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂可以很好地降低血尿酸，与其他药物之间几乎无相互作用[25]。Hollister等[26]研究了嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂联合别嘌呤治疗痛风的效果，发现在药物治疗的24 周内，药物联合使用能帮助更多高尿酸血症患者的血尿酸水平降至期望值，且在药物联合使用期间并未发生与药物相关的不良反应[26]。可见，嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂在高尿酸血症与痛风的治疗中应用前景良好。

1.2促尿酸排泄类药

1.2.1丙磺舒 丙磺舒可以抑制肾小管主动重吸收尿酸盐的过程，加快尿酸盐排泄、降低血尿酸盐浓度、减少尿酸的沉积；同时，使用丙磺舒还能避免尿酸盐结晶的形成，不仅不会损伤关节，还会减轻关节受高尿酸的影响；其次，使用药物可以帮助已经形成的尿酸盐快速溶解，常被用于慢性痛风的治疗[27-28]。除上述机制外，丙磺舒还能竞争性抑制如头孢菌素、青霉素等弱有机酸在肾小管内的大量分泌，从而提高抗生素血浓度，并延长作用时间，特殊情况下丙磺舒还可以作为抗生素治疗过程中的辅助用药[29]。丙磺舒口服可被快速完全吸收，主要通过结合血浆内白蛋白来达到理想的血药浓度，并在口服4 h内达到峰值，药物在肝脏内可代谢为羟基化合物与羟基代谢物，上述代谢物质的促尿酸排泄活性均强，主要经肾脏排出[30]。丙磺舒的适应证为：高尿酸血症伴痛风石或关节炎者，肾小球滤过率>50～60 mL/min、无肾结石史、无水杨酸类药物使用史、非酸性尿者。但因丙磺舒可以与非甾体抗炎药产生相互作用，故临床应用受到限制[31]。

1.2.2苯溴马隆 苯溴马隆主要用于原发性高尿酸血症与痛风性关节炎间歇期的治疗，作为一种苯骈呋喃衍生物，该药主要通过抑制肾小管对尿酸吸收来降低血清尿酸水平[32]。苯溴马隆口服后可被机体快速吸收，通过抑制人葡萄糖转运蛋白9与尿酸转运蛋白1来加速尿酸的排泄。2016年进行的一项关于苯溴马隆的降尿酸效果的Meta分析结果显示，苯溴马隆在服用后产生的降尿酸效果优于别嘌呤，且仅次于非布司他，降尿酸效果与丙磺舒接近，但使用的安全性优于丙磺舒[33]。Chou等[34]研究证实，与别嘌呤相比，苯溴马隆与非布司他的使用更能够降低伴有慢性肾脏疾病的高尿酸血症患者的血尿酸浓度，同时还能降低需要透析治疗的患者在透析期间伴随的风险。虽然苯溴马隆具有潜在的肝脏毒性，但因药物产生的降尿酸之效较强及其使用相对安全，故该药仍是指南推荐的促尿酸排泄主要用药[35]。

1.3促尿酸溶解类药 促尿酸溶解类药物目前使用较少，这类药物的适用人群相对特殊。目前，临床上相对常用的促尿酸溶解药物为拉布立酶，该药属于重组尿酸氧化酶，主要用于合并高危肿瘤溶解综合征的血液恶性疾病患者急性高尿酸血症的防治，尤其适用于部分因化疗引起的高尿酸血症患者，主要用于化疗早期或化疗前[36]。但需要注意的是，拉布立酶在使用后可能会导致患者出现一过性尿酸水平升高，部分不耐受的患者可能会出现呕吐、发热、皮疹等不良反应，一定处理后可消失。使用拉布立酶并不会影响化疗药物给药时间与治疗效果，但是该药不能与化疗药物共同经一根输液管治疗，避免出现配伍不相容性，造成不良后果。Cortes等[37]研究发现，拉布立酶起效迅速，较别嘌呤拥有更强的降尿酸效果。但是关于该药的使用安全性尚无较多报道，还需进一步验证，以确保药物使用的有效性与安全性。

2 中药治疗

目前，已有学者开始在疗效持久、整体调理、副作用小等方面来寻找理想的高尿酸血症中药治疗方法[38]。高尿酸血症的实际治疗中，多以中医理论作为基础指导，采用健脾化浊、补肾利湿、清热化湿的治疗原则，选择入肾经、脾经、肝经的中药，可获得一定的治疗效果。这是因为补肾法治疗疾病之本，健脾法治疗疾病之根，结合利湿法主要治疗疾病之标，加入祛瘀法则主要治疗疾病之顽[39]。故给予高尿酸血症患者中药治疗是极具可行性且必要的。但仅依据现有的文献，整理治疗方法、归纳治疗经验尚无法解决实际问题，需要临床合理的应用中医理论基础，在其指导下，结合现代药理、化学分离等技术，探索、筛选出有着理想促血尿酸浓度降低的中药成分，研制出新的降尿酸中药，为提高高尿酸血症治疗效果、减少因西药治疗带来的不良反应、增加治疗安全性提供新方向。

现有研究结果显示，采用清热泄浊、健脾化湿的黄芪四妙散治疗高尿酸血症，可以很好地降低血尿酸浓度，同时还能降低血清膀胱抑素-C及尿β2微球蛋白水平[40]。降尿酸汤可降浊化湿、益肾健脾，能够很好地降低高尿酸血症患者的血尿酸水平[41]。同时，高尿酸血症还可使用清热排毒胶囊治疗，能够降低氧嗪酸钾与次黄嘌呤导致的高尿酸血症大鼠血尿酸水平，对肝脏黄嘌呤氧化酶活性有很好的抑制作用[42]。此外，高尿酸血症患者还可使用清热渗湿通络中药治疗，这类药可以很好地降低患者血尿酸水平、减轻肾脏损伤程度，同时还能纠正血脂代谢异常[43]。复方虎杖颗粒也是一种常见的高尿酸血症主要中药治疗药物，该药可以降低因高尿酸血症导致的血尿酸高表达，同时还可改善患者血液流变学与血脂等水平[44]。除上述药物之外，五藤痛风饮、栀子苷、芹菜素及槲皮素等也可用于高尿酸血症的治疗，上述药物降血尿酸的效果理想且使用后还可抑制血清与肝脏内黄嘌呤氧化酶的活性[45-46]。

通过上述列举的各中药在高尿酸血症中使用的优势与局限可知，中药既能够在中医理论指导下，经清热泄浊、益肾健脾、降浊化湿等功效降低血尿酸水平，还具有保护患者肝肾功能、纠正血脂代谢异常等功效，同时还能抑制黄嘌呤氧化酶的活性产生，发挥更为理想的降尿酸效果。采用现代分子生物技术也能够发现，降尿酸中药对尿酸转运体均有调节作用。

3 小 结

随着现代医药技术的不断进展，降尿酸药物靶点越来越明确，无论是西药治疗还是中药治疗，均有一定的成效，多数药物降尿酸效果理想，且新型药物的研发也一直未停止。除国内已经研发并使用或尚在研究阶段的降尿酸药物外，部分在其他国家有应用研究的药物因缺少直接用于国内患者治疗的试验研究数据，尚无法引进使用；针对这些药物还应进一步在国内进行临床试验，明确药物的有效性与安全性。随着现代医药技术的不断发展，未来中西医结合治疗高尿酸血症可能成为研究新方向。