术后谵妄预防措施的研究进展

谭沁，李颖川

(上海交通大学附属第六人民医院麻醉科，上海200030)

术后谵妄是一种急性的波动性的神经系统综合征，通常发生于术后数小时至数日内，主要表现为意识水平的下降、注意力的障碍以及思维的紊乱［1］，尤其高发于危重症患者。国外重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者谵妄的发生率为20%～50%，接受机械通气危重患者的谵妄发生率高达60%～80%［2］。目前国内尚无ICU 谵妄发生率的临床多中心流行病学研究结果。谵妄的发生是影响住院患者短期病死率的独立危险因素，每48 小时的谵妄就可以使病死率增加11%［3］。不仅如此，术后谵妄与患者术后长期的认知功能减退也存在相关性，根据梅奥诊所2004—2014 年的数据显示，术后谵妄老年患者发生继发性认知功能损害或老年痴呆的概率更高［4］。谵妄的发生是多种危险因素协同作用的结果，目前尚无单一的治疗措施可以预防或者阻止谵妄的发生。因此，要降低谵妄发生的概率或减轻发病的严重程度，主要依赖于及早诊断、积极预防，尽量避免一切可能诱发谵妄的因素。现就术后谵妄预防措施的研究进展予以综述。

1 术后谵妄的诊断及分型

1.1 谵妄的诊断 由于缺乏相关的实验室检查标准，谵妄的定义及诊断一直备受争议，目前公认的金标准来自第5 版《心理障碍诊断与统计手册》，主要包括:专注力混乱(即引导、集中、维持和转移注意力的能力减退)以及意识混乱(环境定位能力减退);专注力和意识的混乱在短时间内(通常为数小时至数天)快速进展，表现为专注力和意识水平在基线水平上的变化，并且在一天中出现严重程度的波动性改变;认知功能的其他改变，如记忆功能障碍、定向障碍、语言障碍、视觉空间感知障碍;标准A和C 中的混乱状态不能通过其他已存在、已建立或正在发展的神经认知障碍解释，也没有发生意识水平的严重降低(如昏迷);根据病史、体检或实验室检查结果证明，这种混乱状态是由其他医疗状况、中毒或戒断(即滥用药物或毒品)又或接触毒素以及多种病因造成的直接生理后果［5］。符合上述所有标准，即可诊断患者已经发生谵妄。因此，在实际临床过程中，谵妄的快速诊断更多依靠的是综合考虑患者的基础病情并结合快速的意识评估，并且这种评估需要在一天之内多次进行以衡量患者病情的波动性。针对谵妄的快速诊断，目前应用最广泛的是意识模糊评估法(confusion assessment method，CAM)。CAM 法主要立足于谵妄的几点特征(包括急性起病或病情波动性变化、注意力不集中、思维混乱、意识水平改变以及结合基线水平等)对患者的精神状态做一评估［6］。CAM 法主要的优势在于培训周期短，适合护理人员操作;评价指标简单明了，适合术后谵妄的快速筛查。CAM 法的主要缺点在于评估人员的主观干扰较大，不同评估人员的评测结果可能造成结果的不同。

1.2 谵妄的分型 根据临床表现，术后谵妄大致可以分为3 型，即高活动型(以躁动、攻击、幻觉和定向障碍为特点)、低活动型(以镇静、运动迟缓、嗜睡和互动减少为特点)和混合型(在高活动型和低活动型之间波动)［7］，其中低活动型谵妄往往预示着更高的病死率和更长的住院时间［8］。在一项回顾分析中，Krewulak 等［9］系统回顾并荟萃分析了ICU中谵妄亚型的分布，发现低活动型谵妄是ICU 患者中发生率最高的，占所有谵妄病例的45%，在机械通气或病情严重程度高(病死率≥50%)的危重病患者中更为普遍。

2 术后谵妄的危险因素

2.1 易感因素 高龄是目前已知的与术后谵妄发生有关的最重要的易感因素，同时也有研究表明，性别是另一个独立的危险因素，老年男性往往更容易发生手术后认知功能改变，这可能与雄性激素在应激状态下对脑神经的过度分泌有关［10］。术前合并的一些基础系统疾病(高血压、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、肝肾功能不全等)均会增加谵妄的发生率［11］。另一个独立的易感危险因素就是术前即存在认知功能障碍，术前已存在认知功能下降的患者发生谵妄的严重程度和持续时间均显著增加［12］。而术前贫血、术前低蛋白血症、电解质紊乱等机体内环境紊乱均有可能增加谵妄的发生［12-14］。术前存在视力或听力障碍的患者同样较正常患者有更高的谵妄发生风险以及更长的谵妄持续时间［15］。

2.2 诱发因素 任何创伤性的急性事件，无论是外伤或者手术，都有可能引起谵妄，而在患者中最易发生谵妄的就是外科和骨科患者［16-17］。围手术期一些药物的使用也是谵妄发生的诱因之一，如阿片类药物的用量与谵妄的发生率呈剂量依赖性相关，而使用苯二氮艹卓类镇静药、抗胆碱类药物均会增加谵妄的发生率，这主要是因为这几类药物会作用于中枢的胆碱能受体及γ-氨基丁酸受体，最终造成老年患者注意、记忆、学习相关的功能受损［18］。各种围手术期的不良事件(如术中低血压、低氧血症、低心排血量)均是术后谵妄发生的独立危险因素［19-21］。

3 术后谵妄的预防

3.1 非药物预防措施 根据2017 欧洲麻醉学会的术后谵妄指南［6］，详细了解患者病史、各类实验室检查结果后，针对患者本身易感因素做出相应临床决策，是预防谵妄的重要手段。多成分非药物预防措施包括改善术前认知功能:呼唤患者姓名，在患者周围摆放熟悉的物品，进行定向和认知训练，在可活动范围内进行运动练习［22］;纠正术前内环境紊乱:进行必要的营养支持，维持患者血电解质在正常范围内，控制患者的血压、血糖等指标在合理范围内，如果有容量超负荷的情况要及时处理［23］;停用或慎用高危药品:停止使用抗胆碱药、苯二氮艹卓类药物，减少使用其他非必要药品，减少药物相互作用和相应的不良反应［24］;改善术前听力功能下降，积极佩戴助听器等设备［25］;减少睡眠剥夺:尽量降低周围噪音，调整灯光，使用睡眠辅助工具(耳塞、眼罩等)［26-27］;尽可能减少临床并发症:术后尽早拔除导尿管，加强皮肤护理，预防压疮，必要时可以进行胸部理疗或吸氧［［6］。越来越多的临床证据证明，术后谵妄的预防仅仅依靠一种手段是无法独立完成的，以循证医学为基础的集束化管理方案应运而生，这其中包括了五种基于患者觉醒状态、气道管理、循环管理、认知监测、运动等的临床科学方案［28］。这种集束化管理将治疗安排为每日的日常工作，能显著预防患者术后谵妄的发生。方案的具体内容为每日唤醒及呼吸协调:每日唤醒可以显著减少安定类药物在ICU 患者中的持续使用，有利于肝脏对苯二氮艹卓类药物的代谢，降低术后谵妄的发生率及发生的严重程度［29］;在国外自主呼吸试验主要由呼吸治疗师负责，在国内则由管床医师兼任，在患者通过撤机前的评估后即可进行自主呼吸试验，一般有低水平的压力支持通气、持续气道内正压通气或者T 型管过渡通气3 种方式，这3 种方式均可能增加患者的呼吸功能，所以具体选择还是要根据患者的实际情况进行［30］;谵妄评估与管理:采用CAM-ICU 评估量表，由ICU 护士负责，每2 ～4 小时评估患者谵妄情况，并根据相应病情变化采取临床干预措施(包括导管拔出、床上护理、睡眠干预、声音及动作刺激、药物干预及家属探望等)［31］;早期活动:肢体的早期活动有利于降低患者的镇静深度，减少谵妄的程度及时间，利于患者的预后，具体的活动方式和活动量由患者本身的病情决定［32］。另外，早期活动还能够预防下肢深静脉血栓的形成，对患者的整体预后有极大的益处。

3.2 药物预防措施

3.2.1 抗精神病类药物 氟哌啶醇和新型抗精神病药是治疗术后谵妄的常用药物。不同于传统的氟哌啶醇，第二代抗精神病药，如奥氮平能作用于体内多种靶位点，显示出广泛的药理学作用，主要的作用受体包括中枢5-羟色胺受体、拮抗多巴胺和胆碱能受体，因此，使奥氮平具有抗精神分裂、抗焦虑等作用，并且比氟哌啶醇表现出更轻微的精神系统、锥体外系及消化系统的不良反应［33］。然而，最新的指南中指出，抗精神病类药物不推荐用于ICU 中的谵妄预防［34］。这与另一项高质量荟萃分析的结果一致，该荟萃分析回顾筛选了10 877 份文献，最终确定将19 项研究纳入统计，并且进行相关的敏感性分析:仅限于术后预防研究;包括低偏倚风险的研究;比较典型与非典型抗精神病药物的研究，最终得出，抗精神病药物的使用与谵妄持续时间、严重程度、住院时间以及病死率无关［35］。但另有研究表明，虽然抗精神病药物对谵妄的持续时间、严重程度、住院时间以及病死率没有明显的效果，但预防性使用抗精神病药能降低老年人术后谵妄的发生率［36-37］。不过对于此结论尚缺乏高质量的循证医学证据，更缺少关于使用抗精神病药预防术后谵妄的效益-风险比的研究。对于老年人术后预防性使用抗精神病药物还是要权衡利弊，尽量短时间、低剂量使用，并不推荐预防性给药。

3.2.2 镇静药物 右美托咪定是目前ICU 预防术后谵妄的主要治疗用药，它能够兴奋中枢及外周的α2肾上腺素受体激动剂，通过以下两种机制达到抗谵妄的作用:抑制γ-氨基丁酸受体的激动，激动胆碱能受体，维持中枢神经系统微环境的稳定，保护神经元细胞膜免受毒性神经递质伤害，从而减少谵妄的发生［38］;因为苯二氮艹卓类镇静催眠药已被证实与谵妄的发生相关［18］，右美托咪定可能是通过替代性地减少ICU 中的苯二氮艹卓类药物用量，间接减少了谵妄的发生［39］。在近年的重大研究中发现，老年心脏或非心脏手术后ICU 中应用右美托咪定镇静，患者谵妄的发生率显著降低［40］。一项多中心、随机、双盲的安慰剂对照试验显示，术中持续使用右美托咪定不能预防术后谵妄［41］。这就说明右美托咪定的使用时机与其干预谵妄的发生有着密切的关系。因此，最新的ICU 成人患者镇痛、躁动和谵妄的临床实践指南中建议，在排除躁动的机械通气患者使用右美托咪定治疗(弱推荐，证据质量低)谵妄外，依旧强调了右美托咪定在谵妄治疗干预中的重要地位［34］。

3.2.3 非甾体抗炎药 伐地昔布是帕瑞昔布钠的前体物质，也是最主要的起效成分，因为其显著的肝毒性而逐渐被淘汰。而帕瑞昔布钠的肝脏毒性很小，进入体内后可迅速被水解，选择性地抑制体内环加氧酶-2 的生成，其消炎镇痛作用均明显强于一般非甾体抗炎药［42］。已有研究表明，帕瑞昔布钠的术前应用可以明显减轻全膝关节置换术后患者的疼痛［43］;动物实验也显示，帕瑞昔布钠可以减轻外科创伤后的神经炎症反应，从而对认知功能有保护作用［44］。一项荟萃分析纳入了4 项随机对照试验共904 例患者，结果发现，帕瑞昔布钠可以有效减少谵妄的发生，并且抑制炎症因子的释放，其中枢抗炎作用可以有效改善局部脑循环的微环境［42］，但由于只有4 个随机对照试验被纳入，样本量偏少，而且这些试验都是在中国进行的，这些工作也仅在中国人群中进行，并未在世界范围内开展，存在较大的偏差，因此帕瑞昔布钠的真正效果仍需更多高质量、大样本的试验进行验证。

3.2.4 他汀类药物 他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂，参与胆固醇和三酰甘油的合成、分泌等代谢，能够降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白和三酰甘油水平，同时还具有稳定血管内皮、抗炎、抗氧化、神经保护等作用，临床上用于各种心脑血管疾病的治疗［45］。近年来，一些研究者认为，他汀类药物的神经保护作用或可用于谵妄的预防，并为此进行了相关的临床研究，结果发现，服用普伐他汀可以使患者谵妄发生率下降44%，而服用辛伐他汀可以使谵妄发生率下降20%［46］。尽管相似研究层出不穷，试验结果却大相径庭，一项最新的荟萃分析，最初检索了57 项独立研究，最终纳入了6 项研究进行数据提取，得出结论:他汀类药物并不能减少术后谵妄的发生［47］。但这一分析统计的样本量偏小，同时他汀类药物的种类繁多，且给药时间和给药剂量尚无统一的标准，作为治疗谵妄的一种潜在疗法，他汀类药物仍旧具有临床价值。

4 小 结

早期诊断和及时干预是谵妄治疗的最关键环节，筛查高危患者和排除危险因素是对每个医务工作者的要求。非药物干预强调整合统一的集束化管理，根据以循证医学为基础的集束化管理方案制定适合各临床单位的具体医疗措施;药物干预强调个体化用药，不应将镇静药物或抗精神病药物作为术后常规用药，对于目前预防谵妄的二线用药也可以积极尝试，但必须结合患者自身情况来决定。希望随着对术后谵妄发病机制的不断深入研究，更多的中国临床大样本试验可以投入研究，指导制定出一套更加有效合理、适应中国国情的谵妄治疗策略。