卡前列素氨丁三醇治疗宫缩乏力性产后出血研究进展

刘丽娜，张丽莉，于雪萍，李富萍

(甘肃省妇幼保健院产科，兰州 730050)

产后大出血是临床较为最常见的高危因素，如果止血不及时，产妇出血量过大，将直接危及产妇的生命安全。有文献报道，在引起孕产妇死亡的四大因素中，产后出血(postpartum hemorrhage，PPH)居首位[1]。在导致产妇PPH的各项因素中，子宫收缩乏力至关重要，也是根本性的影响因素，所占比例高达70%～80%[2]。经过长期临床实践，治疗宫缩乏力性PPH有多种方法，主要包括手术止血和药物治疗两大类，其中手术止血有子宫动脉结扎、动脉栓塞和子宫压迫缝合术等方法，但对于子宫收缩乏力、胎盘异常、子宫破裂、凝血功能异常等因素引起的产后出血，在保守治疗无效时需直接选择子宫切除；药物治疗包括采用缩宫素、卡前列甲酯栓和米索前列醇等。通常情况下，PPH为首选药物治疗，仅在出血量很大、药物治疗无效，病情严重、情况非常危急时采取手术治疗，因为手术止血创伤性大，不但会加重患者的生理及心理负担，且无预防功效[3]。传统的药物治疗，如缩宫素和麦角新碱等均存在较大局限，其中，缩宫素半衰期短，药物代谢快，对子宫平滑肌作用短暂，而麦角新碱只能收缩子宫上段，药物不良反应大，影响患者血压，引起血浆渗透压下降和循环血量增多[4]。以卡前列素氨丁三醇 (carboprost tromethamine,CTI)为代表的前列腺素能刺激血管、支气管、子宫和平滑肌，尤其能促使子宫收缩，而开始广泛应用于宫缩乏力性PPH的治疗，并取得了较理想的临床疗效。现就CTI治疗宫缩乏力性PPH的研究进展予以综述。

1 CTI及其药理概述

前列腺素是一类有生理活性的不饱和脂肪酸衍生物，具有很多独特功能，不仅对支气管、胃肠平滑肌、子宫和血管有刺激作用，还能促使其收缩，前列腺素与特异受体结合后，在介导细胞增殖、分化、凋亡等活动中，不断影响血液和相关细胞，尤其是在雌性生殖功能调节及分娩中能产生血小板聚集、心血管系统平衡的促进作用[5]。前列腺素广泛分布于身体各组织和体液中，基本结构为前列腺烷酸，天然的前列腺素包含20个碳羧酸、羟基脂肪酸，前列腺素可用生物合成或全合成方法制备，并广泛应用于临床。CTI是一种前列腺素注射剂，它含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物，在妊娠各期对子宫均有较强的收缩作用，CTI通过结合子宫平滑肌上的缩宫素受体诱发子宫节律性收缩。正常情况下，子宫平滑肌上的缩宫素受体水平较低，随着妊娠时间的增加，子宫平滑肌上的缩宫素受体水平逐渐升高，分娩时该受体水平达到峰值，在胎儿娩出后，深部肌内注射CTI一方面能促使细胞成熟，促进子宫迅速收缩和妊娠产物向外排出[6]。另一方面能升高宫内压力，增加子宫平滑肌张力，促使宫腔开放的血窦闭合，血管迅速收缩，共同产生自然、高效而彻底的止血效果[7]。

作为新型的前列腺素，CTI在临床不仅应用广泛，且功效强，其主要作用体现在3个方面：①CTI是钙离子的载体，如钙离子水平升高，则会激活顶体酶，调节环腺苷酸活性，促进细胞分裂、分化，缩短产程；②CTI能有效控制腺苷酸环化酶，产生催化作用，促进细胞成熟；③通过反复刺激，增大缝隙，促使子宫收缩频率增强。以上3个方面的功效均能产生止血作用，且每方面的作用相互协调、共同促进，从而使止血作用更强烈，效果更显著。CTI又名(15S)-15-甲基前列腺素F2α氨丁三醇盐，其可对15-羟脱氢酶产生的灭活作用进行抵抗，具有较长的半衰期，能长效、持久对子宫平滑肌产生刺激性作用，并对宫颈进行软化与扩张，促进子宫收缩，在短时间内使子宫剥离面的血管处于闭合状态，实现止血效果。同时，CTI还具有较强的生物活性，其能够对血小板的凝结产生促进作用，从而使血液的凝固过程缩短，在短时间内止血。因此，与其他前列腺素相比，CTI治疗PPH效果突出，不良反应较少，止血效果更强[8]。虽然CTI是安全、高效的宫缩剂，但在实际使用中也可能会刺激胃肠道平滑肌，引起呕吐或腹泻，产生气管短暂收缩、体温和血压升高等不良反应，防治方法多为适当减少用药剂量，而对CTI过敏者、合并急性盆腔炎、宫颈炎、子宫炎、附件炎等妇科炎症者，尤其对合并心、肝、肺、肾等脏器功能障碍者，应当禁用CTI[9]。此外，CTI对胎盘、胎膜残留、软产道损伤等所致的PPH没有明显疗效，这需要加强术前评估，有针对性地采取相应的治疗措施，必要时可直接采取手术治疗。

2 临床疗效

导致PPH的原因很多，包括宫缩乏力、凝血功能障碍和产道裂伤。其中，宫缩乏力是最主要的原因，而宫腔感染、胎盘前置或早剥、产妇精神过度紧张、羊水过多、巨大儿和产程增加等是导致宫缩乏力的主要因素，临床表现为子宫肌纤维收缩力下降、子宫腔张力大、胎盘残留，出现开放血窦不能及时关闭或凝血功能障碍。CTI治疗PPH的主要原理为提高产妇的子宫肌纤维收缩力，与其他方法相比，CTI见效更快、出血量控制更好、安全性更高。

子宫按摩、注射缩宫素和子宫填塞均通过增强子宫肌纤维收缩力、压迫血管达到止血目的，其中子宫按摩和子宫填塞仅为应急措施，缩宫素半衰期短(3～4 min)且代谢迅速，无法对产妇宫内平滑肌持续刺激。而CTI用甲基取代15-羟基，不仅半衰期延长，生物活性增强，还能持续收缩子宫，提高止血效果。蔡莉[10]研究显示，对34例基础治疗无效的PPH患者注射CTI治疗后平均出血量大大低于未采取该措施的患者；薛爱琴和惠晶[11]根据出血量判断PPH疗效的研究表明，CTI治疗PPH患者的总有效率达95%，显著高于缩宫素联合子宫按摩患者。

缩宫素除半衰期短外，其用药量也有一定限制，而其他前列腺素见效慢[12]。CTI半衰期长，药效持久，生物活性较强，可抑制体内腺苷酸环化酶，有效阻断环腺苷酸的形成，进而提高产妇胞质内钙离子的水平，增强肌层纤维的收缩，在产后24 h内有效刺激子宫平滑肌收缩、控制出血，提高疗效。黄蔻兰[13]将60例PPH患者进行分组观察显示，CTI治疗PPH患者产后2、8和24 h的平均出血量分别为(353.2±121.6) mL、(153.8±45.2) mL和(31.1±43.2) mL，明显低于未采用CTI治疗者[(389.1±120.6) mL、(242.5±65.7) mL、(181.2±42.6) mL]，提示使用CTI治疗PPH效果显著。宋小侠等[14]比较了CTI、马来酸麦角新碱、卡贝缩宫素3种药物治疗PPH的临床疗效，结果显示，3组研究对象产后2 h和24 h的阴道流血量、红细胞和血红蛋白下降值比较差异无统计学意义，证明CTI治疗PPH具有较好的疗效。

然而，CTI治疗PPH也存在一定的不良反应，主要表现为少部分患者体温和血压短暂升高，并伴有呕吐、腹泻等，主要由于药物刺激胃肠道平滑肌所致，但其程度较轻，且持续时间短，故选用CTI治疗PPH出现上述不良反应的概率较低。鲁琳琳[15]观察了56例行腹壁横切口子宫下段剖宫产术产妇产后24 h的出血量及不良反应情况，结果显示，28例使用CTI治疗的产妇中，2例出现恶心呕吐、4例血压升高、3例腹泻，而使用缩宫素与米索前列醇的28例产妇中，4例出现恶心呕吐、8例血压升高、4例腹泻，提示CTI治疗PPH疗效好，起效快，不良反应少。石蕊等[16]对CTI治疗PPH的有效性与安全性进行观察发现，试验组和对照组恶心呕吐的发生率分别为13.73%(171/1 245)和8.70%(108/1 241)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。麦角新碱注射液是治疗PPH的常用药物，对患者血压影响大，而CTI无此不良反应，因此临床多用CTI替代治疗PPH[17]。

CTI不但对PPH有很好的治疗效果，且对一些高危孕妇出现PPH也有临床预防作用。金芙蓉等[18]给予60例产前宫腔感染、胎盘前置或早剥及巨大儿等PPH发生率较高的高危孕妇分别肌内注射CTI (研究组)和舌下含服米索前列醇(对照组)。结果显示，两组的药物不良反应发生率相当，而研究组产后2 h、24 h出血量均显著低于对照组。此外，对羊水过多、多胎、胎儿过大等高危产妇剖宫产，预防性应用CTI可显著降低产后出血量，其效果明显优于钙剂、缩宫素和米索前列醇等其他宫缩剂。杨霞[19]和Barney等[20]的研究结果表明CTI对PPH有很好的预防功效。

3 CTI在宫缩乏力性PPH治疗中的应用

3.1药物品种的选择 目前临床中使用的CTI主要包括进口和国产两大类，其中进口的主要为欣母沛(CTI注射液)，由美国的法玛西亚普强制药股份有限公司生产，国产的为安列克(CTI注射液)，由常州四药制药有限公司生产。欣母沛开发较早，20世纪80年代就在美国各大医疗机构开始使用，其疗效已得到公认。Dildy[21]曾对10多个医疗机构200多例应用欣母沛的患者进行调查，结果表明，其有效率达94.9%。

目前，世界上有87个国家的医师学会将欣母沛列入防治第三产程PPH的主要用药。安列克是近年来我国研制开发用于临床流产及治疗PPH的CTI，其因性能与欣母沛相同，而价格较欣母沛低备受关注，在基层医院应用广泛。有学者对安列克与欣母沛治疗宫缩乏力性PPH的疗效进行了比较，如邵惠芬等[22]在安列克投入临床应用后不久即开始将其应用于治疗PPH，2年共治疗40例由子宫收缩乏力导致的产后出血产妇，同期研究组还用欣母沛治疗40例由子宫收缩乏力导致的产后出血产妇，结果显示，其总有效率分别为92.5%和95.0%，可见安列克与欣母沛治疗宫缩乏力性产后出血的疗效相当，两种药物使用后均有少量病例出现恶心呕吐、腹泻、面部潮红、血压上升等不良反应，但差异无统计学意义，且均程度轻微，基本没有进行相关处理即已自行缓解。赵冰封等[23]运用Meta分析方法对应用国产与进口CTI治疗PPH的有效性和安全性进行了评价，结果显示，有效止血患者比例的比值比为0.72，且不良反应发生率极低，表明在有效性与安全性上，国产药 (安列克)与进口药(欣母沛)的疗效相当。此外，两种药物的使用剂量也基本相同。文献报道，在临床实践中，欣母沛和安列克的使用剂量均为250～500 μg，由于国产安列克单价低于进口的欣母沛，所以安列克更经济、实用[24-25]。

在各种PPH的原因中，子宫收缩乏力的占比最高，虽然CTI在促使子宫肌层收缩方面有独特疗效，但由于导致子宫收缩乏力的原因较多，故临床实践中为更好、有效地防治PPH，常将CTI与其他药物联用，以增强止血效果，保障产妇安全[26]。和丽敏等[27]以卡前列甲酯栓联合CTI治疗PPH，其中47例接受卡前列甲酯栓+CTI治疗的患者(观察组)产后2 h、24 h出血量均低于单纯用CTI治疗的47例患者(对照组)；且观察组的子宫动脉结扎率、子宫切除率和产褥期感染发生率分别为2.13%、0.00%和4.26%，低于对照组(17.02%、12.77%、21.28%)，表明卡前列甲酯栓与CTI联合治疗PPH既可明显减少产后出血量，也能降低产褥期感染发生率，从而最大限度地减少子宫切除，减轻产妇痛苦。毛晓兰[28]的研究也得出类似结论，即CTI联合卡前列甲酯栓治疗PPH组(观察组)的止血起效时间、血性恶露持续时间均短于单用CTI组(对照组)，且观察组治疗的总有效率高于对照组[95.83%(23/24)比66.67%(16/24)]，而两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。因此，治疗CTI要兼顾不同临床特点，坚持个体化原则。陈怡[29]用CTI、麦角新碱、缩宫素三联疗法预防PPH，结果显示CTI与麦角新碱等联合干预能起到协同促进子宫收缩的作用，从而更有效地促进子宫复旧，预防PPH发生。

3.2剂量和用药时机的把握 PPH发病突然，故在第一时间采取措施是保证孕产妇取得良好预后的关键。目前，临床倡导在产后2 h内的早期使用各种止血药物，且使用药物越早，药物利用率越高，止血效果越高，止血越及时。CTI治疗PPH均采用宫体注射，这样药物会快速进入血液循环，剖宫产术中宫体注射PPH，不仅能迅速产生止血作用，且治疗效果更理想。有研究证实，CTI子宫体注射7 min后开始起作用，大约15 min后，CTI的浓度达到最高[30]。因此，通常情况下用CTI治疗PPH，其剂量为250 μg，但在第1次注射后，若子宫收缩效果欠佳，尤其是出血量无明显减少，在间隔15 min后可第2次子宫体注射CTI 250 μg。刘海荣[31]将90例具有剖宫产高危出血因素的产妇分为成预防、治疗和对照3组，其中预防组产妇在取出胎儿后使用CTI，治疗组产妇在出现宫缩乏力后使用CTI，对照组不使用CTI。结果显示，预防组产妇术中出血量、血红蛋白下降值和术后2、24 h出血量均低于治疗组和对照组，说明剖宫产产妇娩出后尽早使用CTI可以使产后出血发生率降低，用药时机最好选择胎儿刚娩出时。

4 小 结

CTI通过成分改变和对抗规避，增强了药物的生物活性。与传统应用的缩宫素相比，CTI刺激子宫平滑肌收缩的力度更大更强，药物作用的持续时间长，其通过迅速增大子宫内压，加速分娩，而减少出血[29]；相较米索前列醇、卡前列甲酯栓、马来酸麦角新碱和卡贝缩宫素等药物，CTI在软化血管、扩张宫颈口方面的效果更好，能更及时有效地软化血管、促进宫颈口扩张，持久地刺激子宫收缩，从而提高止血效果防治宫缩乏力性PPH[32]，同时CTI治疗PPH临床疗效确切，可有效减少患者出血量，缩短止血时间，减少不良反应发生，是目前最理想的药物之一。但目前仍无法确定CTI减少患者出血量的机制是否由卡前列素直接作用于子宫肌层而引起，若主要作用为刺激子宫肌层，则CTI也可能刺激胃肠道平滑肌，产生一些不良反应，故如何减轻胃肠道不良反应，控制血压升高还需不断探究。未来，应进一步从药物经济学角度探索治疗PPH的药物。