子宫内膜癌早期筛查与诊断研究进展

2020-02-16 11:25:49包媛媛洛若愚
医学综述 2020年1期
关键词:筛查内膜阴道

包媛媛,洛若愚

(武汉大学人民医院妇科,武汉 430060)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)起源于子宫内膜上皮,现居我国女性生殖系统恶性肿瘤第二位,分为雌激素依赖型(Ⅰ型) 和非雌激素依赖型(Ⅱ型)。EC早期症状无特异性,多表现为阴道不规则出血、排液等。Fambrini等[1]报道,在美国、英国等发达国家EC约占女性新发生殖道恶性肿瘤的50%。据我国癌症中心统计,2015年EC的总发病率高达63.4/10万,死亡率为21.8/10万[2]。2017年美国癌症协会数据显示,EC新发病例61 380例,其中死亡病例约占1/5,居妇科恶性肿瘤首位[3]。晚期EC因存在淋巴结转移,治疗效果及预后欠佳。但若能早期诊断、及时治疗,Ⅰ期低危型患者术后5年存活率可达80%~93%[1]。有研究表明,对于子宫内膜不典型增生者,若未采取治疗措施,50%的患者将于10年内进展为EC[4]。因此,有学者推荐在具有EC高危因素的无症状人群中进行EC及癌前病变的早期筛查,包括年龄≥45岁,初潮提前、绝经延迟、不孕少产、长期激素药物服用史、合并无排卵性疾病、代谢综合征、恶性肿瘤家族史等[5-10]。但具体筛查方案及实用价值临床尚未达成共识。现就EC早期筛查与诊断的研究进展予以综述。

1 组织病理学检查

1.1诊断性刮宫术 诊断性刮宫术是诊治阴道异常出血的经典术式。Kisielewski等[11]将204例子宫内膜不典型增生以及EC患者术前诊刮组织标本与最终病理结果进行比较,发现83.75%的患者组织学类型一致,其中子宫内膜样腺癌符合率最高,达85.81%。诊断性刮宫操作简单易行,在临床工作中应用广泛,但为盲视操作,遗漏病灶可能耽误病情。此外其为有创性检查,患者疼痛负荷大,选用时需综合考虑。

1.2宫腔镜下子宫内膜组织活检 有研究认为,诊断性刮宫术在判断子宫内膜病变方面一致性较高,但对于异常子宫出血疾病的评估存在证据不充分的缺陷[12]。宫腔镜下子宫内膜组织取样较诊断性刮宫术可更直观地了解宫腔内部情况,Loiacono等[13]对绝经后异常子宫出血和子宫内膜增厚无症状妇女的宫腔镜和组织病理学结果进行比较发现,对于绝经后子宫内膜增厚妇女,无论是否合并异常子宫出血,宫腔镜检查均可准确诊断子宫内膜良性病变,尤其对于子宫内膜息肉及子宫肌瘤是最特异、最敏感的诊断方式。同时,直视下取样可直接活检可疑病灶,在子宫内膜恶性病变判断中极具优势。李小毛等[14]报道,宫腔镜下子宫内膜组织活检诊断EC的灵敏度及特异度分别为91%、90.75%,判断子宫角部局灶病变及萎缩性内膜病变的准确度较高,可显著降低漏诊率。针对EC细胞是否通过输卵管途径增加盆腔播散率尚无统一意见[15]。但有研究认为,控制宫腔压力在80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下,癌细胞基本不会扩散至腹腔内[16]。下一步需要进行前瞻性和大样本试验来阐明癌细胞扩散的风险是否与预后恶化有关。

1.3子宫内膜活检术 子宫内膜活检最初见于不孕患者的常规检查,后逐渐运用于EC的筛查诊断。Pipelle是一种无需麻醉,依靠导管和内部活塞连接负压吸引进行子宫内膜取样的装置,在EC疾病子宫内膜活检中应用广泛。一项研究对140例异常子宫出血患者同时行Pipelle及诊断性刮宫术,比较两者诊断子宫内膜病变的价值,结果显示两者标本合格率分别为97.9%及100%;Pipelle诊断增殖期和分泌期内膜、子宫内膜增生、EC的灵敏度及准确度均为100%,而判断子宫内膜息肉的灵敏度及准确度分别为60%、98.6%[17]。Sanam和Majid[18]报道,与诊断性刮宫术相比,Pipelle具有较高的标本充分性及组织病理学一致性,且持续时间短,患者疼痛负荷小;但对于萎缩性子宫内膜患者,其诊断灵敏度低于50%。可见,Pipelle因获取标本的限制,在宫腔形态不规则(子宫内膜息肉和子宫肌瘤)、萎缩性内膜患者中样本满意度较差,对局限性病变诊断存在一定缺陷。此外,Pipelle因获取组织量不足而造成的漏诊也不容忽视。已有学者建议对于Pipelle取材失败,合并EC患病高危因素或有症状人群进一步行全面的分段诊断性刮宫术[19]。

1.4术中冰冻切片 术中冰冻切片在EC中的应用尚未达成共识。Morotti等[20]对66例子宫内膜不典型增生患者术中冰冻切片及术后病理切片的一致性进行评估。将病理切片确诊的EC根据组织病理学、肌层浸润和分化程度分为低危、高危,比较冰冻切片诊断EC的可信度。结果显示在冷冻切片中,94.1%的高危癌被诊断为EC,低危癌中这一比例为55%;冷冻切片预测EC的总体灵敏度、特异度、准确度分别为73%、93.1%、93.1%;且癌症处于高危状态时,冷冻切片的检出率明显升高,有助于鉴别高危EC,从而使因内膜不典型增生接受子宫切除患者的治疗方案最优化。一项回顾性研究比较了经阴道超声、术中冰冻切片对220例EC患者肌层浸润深度预测的准确性,结果显示,阴道超声预测灵敏度、特异度和准确度分别为52%、91%、79%,术中冰冻切片分别为86%、94%及92%[21]。可见,冰冻切片对肌层浸润深度的评估具有较高的一致性,可作为判断淋巴结切除必要性的可靠指标之一,对指导原发性手术治疗具有一定价值。

2 子宫内膜脱落细胞检查

2.1子宫内膜细胞学检查(endometrial cytology test,ECT) ECT指于非经期或阴道异常出血时运用子宫内膜刷采样,依据细胞学结果进行临床诊断及处理。有研究对198例EC患者术前ECT和内膜组织活检在预测EC低风险和高风险组织学方面的价值进行比较,发现ECT鉴别EC病理类型的准确性与子宫内膜活检相比差异无统计学意义[21]。且对于2型EC,内膜活检灵敏度为67.6%,特异度为84.9%;而ECT分别为70.3%、91.8%[21]。其中9.1%的EC内膜组织活检无法评估,而ECT这一数目为0%,故其为诊断提供的资料信息明显多于组织病理学[22]。因此,ECT可作为术前子宫内膜活检的有效补充手段。

一项研究探讨了ECT对121例绝经后已行阴道超声检查排除器质性病变证实为异常子宫出血和(或)子宫内膜增厚(≥4 mm)无症状女性患者诊断的准确性,取样过程中患者耐受性良好,以内膜不典型增生或EC为阳性诊断标准,结果显示仅42%阳性患者存在临床症状,ECT诊断的灵敏度、特异度及准确度分别为92%、95%、93.5%[23]。杨曦等[24]对阴道异常出血的女性患者进行ECT联合阴道超声筛查发现,其灵敏度及阴性预测值可达80%~100%。ECT简便、价廉,可大大减轻患者痛苦,但其取材易受宫腔容积、病灶大小、分布,以及体内激素变化等影响,故临床应用尚处于探索阶段。

2.2子宫内膜细胞块检查 子宫内膜细胞块是通过收集ECT剩余细胞学标本离心、固定、免疫组织化学染色而成。一项回顾性研究探讨了子宫内膜细胞块对绝经后女性子宫内膜病变的诊断价值,结果表明子宫内膜细胞块对于子宫内膜增生和Ⅱ型EC的预测值分别为100%及85.7%[25]。Zhang等[26]对198例具有EC高危因素的女性行ECT取样,剩余细胞学标本制成子宫内膜细胞块。然后统一行宫腔镜下内膜组织活检,以术后病检结果为依据,结果显示子宫内膜细胞块标本不合格率(22.2%)明显高于ECT(7.1%),推测可能与子宫内膜细胞块从残余标本中采集,且制备过程较为繁琐导致细胞丢失有关。在144例子宫内膜细胞块及ECT标本均合格的患者中,对于子宫内膜不典型增生及EC者,子宫内膜细胞块及ECT诊断符合率分别为95.1%、93.8%,两者联合运用可提高至95.8%[26]。虽然子宫内膜细胞块作为ECT的补充可提高诊断准确性,但缺乏大样本、多中心的临床研究,且在采集器的取材方法和结构等方面也需进一步完善。

3 影像学检查

经阴道超声因价廉、无创且可重复性强已成为众多妇科疾病的首选检查方法,其对子宫大小、内膜厚度、病灶分布及血流动力学等情况可得到初步认识。有研究对624例绝经后阴道出血女性患者予以阴道超声检查,结果显示当子宫内膜厚度>4 mm时,阴道超声检测EC及其癌前病变的灵敏度、特异度分别为87.5%、80.1%[27]。Dueholm等[28]将174例绝经后阴道出血、子宫内膜厚度≥5 mm的女性患者作为研究对象,以宫腔镜下活检或子宫切除术后标本为参照标准,评估经阴道超声、凝胶灌注超声对子宫内膜良恶性病变的诊断价值,结果表明,两者EC诊断价值均较高(曲线下面积分别为0.88、0.92),故推荐将两者联合应用作为评估子宫内膜形态的一线诊断工具。

此外,有学者提出运用肿瘤异常蛋白联合经阴道超声筛查EC,该研究将248例EC患者随机均分为两组,一组单独行阴道超声检查,另一组行肿瘤异常蛋白联合阴道超声检查,以组织学病理检查为依据,结果显示,联合诊断早期EC符合率为94.67%、内膜病变符合率为94.35%,明显高于单独阴道超声检查[29]。但阴道超声在子宫内膜厚度<5 mm时易漏诊,且评估绝经前子宫内膜病变时应用受限,故临床运用时多联合其他检查[30]。

螺旋CT/磁共振成像在EC术前分期评估中运用广泛。CT虽然价格较为低廉,不受体内金属物质干扰,能显示肿瘤结构特点,但在软组织分辨率方面不及磁共振成像,且在EC宫颈受累程度及肌层浸润深度方面敏感性和特异性均较低。磁共振成像检查无骨性尾影,其多方位、多角度、多平面的成像可对肿瘤的直径、性质、肌层浸润及淋巴结转移情况有较为准确的认识,在EC术前诊断、评估及治疗方案制订、随诊复查中应用广泛。殷胜利等[31]报道,磁共振成像可显著提高EC分期的敏感性和特异性,优于CT检查。美国影像学会基于磁共振成像对病情评估的准确性推荐其为术前首选检查方法[32]。此外,在具有高危因素或晚期EC患者行淋巴结清扫前应行磁共振成像检查[33]。

4 血清肿瘤标志物检测

除影像学指标外,部分肿瘤标志物也可参与EC的术前评估,如血清癌抗原125及人附睾蛋白4等。癌抗原125具有较高的敏感性,在病变早期即可出现改变,但其特异性较低,在其他恶性肿瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高。Jiang等[34]通过评估995例EC患者术前血清癌抗原125水平在手术治疗中的作用发现,癌抗原125水平升高虽不能单独用于诊断EC,但其在EC的早期筛查、术前及预后评估中具有重要价值。人附睾蛋白4基因于人附睾上皮细胞中发现,其在多数良性疾病中低表达,而在EC组织及血清中水平明显升高,且特异性明显高于癌抗原125[35]。Antonsen等[36]报道,癌抗原125和人附睾蛋白4的表达水平均与EC分级、宫颈受累、肌层浸润及淋巴结转移情况相关,两者联合应用可作为EC早期诊断、术前评估及随访的可靠指标。

5 基因检测

随着现代分子生物学技术的发展,越来越多的基因检测方法(免疫组织化学、免疫细胞化学技术)被应用于EC病理学的早期诊断。其主要指标包括人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene,PTEN)、微卫星不稳定、p53、Ki-67等。PTEN是Ⅰ型EC最常见的遗传学改变,多见于疾病早期阶段[37]。一项流行病学研究比较了73例子宫内膜增生和148例EC患者PTEN表达的克隆缺失率,结果显示前者PTEN表达的克隆缺失率为19%,后者为55%[38]。可见,PTEN表达的丢失在内膜良、恶性组织中均可出现,但内膜恶性组织的丢失程度明显高于良性组织。因此,进一步评估PTEN缺失的相关因素及对PTEN缺失患者的长期随访可能有助于理解EC癌变的早期变化。林奇综合征是最密切的EC发病相关遗传症候群。张晔和胡元晶[39]报道,30%~60%的林奇综合征患者可进一步进展为EC,其发病年龄早,常伴多发性恶性肿瘤。已有研究表明,具有DNA错配修复基因突变的携带者罹患林奇综合征相关性EC的风险明显升高,该类基因缺陷可通过肿瘤微卫星不稳定或DNA错配修复蛋白表达免疫组织化学的缺失来识别[40]。Ryan等[41]发现,微卫星不稳定可在约90%的林奇综合征相关性EC中检出,其有助于EC的早期诊断、治疗。p53在Ⅱ型EC中基因突变率达90%以上,是该型EC特征性的分子改变[42]。Mirakhor Samani等[43]采用免疫组织化学方法检测p53在EC、子宫内膜增生和正常内膜中的表达率。结果表明,p53仅在癌组织中表达,且其表达水平与恶性肿瘤的发病及预后相关,故推荐将其应用于EC的风险分层筛查和预防。Kosmas等[44]研究发现,Ki-67的表达水平与EC病理类型、期别、分化程度及淋巴结转移情况相关,其在EC及增生期子宫内膜中高表达,在分泌期、萎缩期内膜中低表达或不表达,可用于反映肿瘤细胞的增殖及预后。而联合应用p53及Ki-67时,不同的截断值水平有助于鉴别子宫内膜的某些病变。一项研究在运用ECT的同时,将p53及Ki-67的免疫细胞化学评分整合到细胞学评分中用于EC早期诊断,结果显示综合评分诊断价值明显提高[45]。

6 小 结

近年来,EC的发病率不断升高,其干预措施除改变不良生活习惯及关注患病高危因素外,最重要为在高危人群中进行早期筛查,以期及时发现与治疗。我国专家共识指南推荐将ECT联合阴道超声作为EC早期筛查一线方案在无症状EC高危人群中推广,筛查阳性或临床症状可疑者应进一步行宫腔镜下子宫内膜组织活检以明确诊断[46]。美国癌症协会指南认为,35岁以上存在遗传性非息肉性结肠直肠癌基因突变、明确突变基因携带或可疑常染色体遗传病(肠癌)的EC高危人群应每年进行筛查[47]。对于有症状的高危群体,如绝经后阴道异常出血、排液、宫腔积液、积脓的患者需在排除其他病因的前提下尽早行阴道超声和子宫内膜活检以早期发现EC及癌前病变。从当前EC筛查防控进展来看,未来EC早期筛查及诊断研究可能更倾向于子宫内膜活检术、子宫内膜细胞学联合子宫内膜细胞块、子宫内膜细胞学联合基因检测等方向。

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