西黄丸在乳腺癌中的应用研究进展

李 敏，冯 帅，王德民，李 峰

(山东中医药大学，山东 济南 250000)

西黄丸又名犀黄丸，最初是由王伟德开发，始载于清代外科全生集，是由牛黄或者体外培育牛黄(15 g)、麝香或人工麝香(15 g)、醋制乳香(550 g)、醋制没药(550 g)四味中药组成。是东亚和东南亚国家常用于辅助常规治疗方法进行肿瘤治疗，具有清热解毒、消肿散结之功效。药方中牛黄为君药，具有清热解毒、化痰、利胆、镇惊的功效。麝香为臣药，具有活血散瘀之功效；乳香、没药为佐药，发挥消肿止痛、祛邪扶正之功效，四药合用从而达到抗肿瘤的目的。西黄丸西医临床常用于多种肿瘤的辅助治疗，中医临床常用于热毒壅结所导致的疗毒、瘰疬、癌肿[1]。

西黄丸应用于乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、肠癌等多种疾病的治疗，其中又属乳腺癌应用最为广泛。乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，是女性最常见的浸润性肿瘤，临床治疗手段包括手术治疗、化疗、激素治疗、中医药辅助治疗等。但由于抗癌药物本身毒性，易引发胃肠道疾病等一系列副作用，专家提出中医药辅助治疗，起到减毒效果。临床研究表明西黄丸联合抗癌药物、化疗等方案对肿瘤(乳腺癌)的治疗具有高效、减毒、安全的优势。本文通过总结近几年文献，明确西黄丸在乳腺癌中的作用机制，为西黄丸的进一步临床应用提供依据。

1 西黄丸的临床应用

1.1 西黄丸联合抗癌药物

紫衫醇作为目前发现最优秀的天然的抗癌药物，临床多用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。郑利华等[3]利用不同浓度西黄丸浸提液，单独或联合紫衫醇处理乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞72 h后，CCK8法检测细胞凋亡。紫衫醇单独处理组细胞凋亡率为23.95%；西黄丸提取液联合紫衫醇处理后细胞凋亡率明显升高，达到31.82%。

来曲唑广泛应用于绝经后乳腺癌的辅助治疗，王建等[4]以晚期乳腺癌患者为研究对象探讨西黄丸联合来曲唑治疗乳腺癌的临床效果。对照组口服来曲唑，实验组则在此基础上辅以西黄丸进行治疗，随访一年单独服用来曲唑患者生存率为42.1%，而西黄丸辅助治疗组生存率达到61.4%。

人绒毛膜促性腺激素(HCG)，是一种促进雄激素向雌激素转化的糖蛋白，临床多作为妊娠和细胞肿瘤相关疾病的检查指标。西黄丸挥发油与HCG联合应用组抑瘤率明显提高[5]。性腺激素的分泌含量以及相关蛋白的变化对乳腺癌细胞会产生一定的影响，从改变性腺激素方面着手，西黄丸联合相关激素药物进行治疗能够发挥更好的效果。

1.2 西黄丸联合化疗方案

目前，化学治疗是癌症治疗有效手段，相比放射疗法及其他治疗方式，化疗更有利于减少雌激素的产生，抑制癌细胞的增殖。但化疗所用药物大多为细胞毒性药物，易引起胃肠道反应等一系列副作用，中医提出中药联合化疗方式，能够有效降低毒副作用。西黄丸联合化疗方式比单纯化疗、药物治疗疗效更显著，同时能改善患者生存状况，配合不同强度的化疗方式，治疗早中晚三期癌症，同时广泛用于手术后诊疗。

根据乳腺癌分期及术后复发率的不同，可选用不同化疗方案进行治疗。TC方案即紫衫醇与卡铂联合化疗方案。TC方案是适用于早期无转移的乳腺癌患者的小化疗方案，是对人体副作用最小的化疗方案，临床多用于复发率较低的乳腺癌治疗。徐国署等[6]观察TC治疗方案与联合西黄丸用药方案对中晚期乳腺癌的治疗效果差别，结果发现与单独化疗相比，西黄丸联合治疗组患者总缓解率明显提高，患者体内肿瘤相关标志物含量降低，同时恶心、呕吐等副作用较少。说明中成药联合治疗起到增效减毒效果。

TP方案即紫衫醇与顺铂联合化疗方案。临床上可用于多种肿瘤的化疗，同时也是卵巢上皮性癌的首选方案。西黄丸联合TP方案治疗后癌胚抗原等肿瘤标志物水平显著降低，疾病控制率高于单独接受TP方案治疗的对照组，对中晚期乳腺癌具有较好的疗效[7]。

CAF是一种常见的乳腺癌术后治疗方案，即环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶联合用药治疗，适用于低危复发率较低乳腺癌患者的治疗。西黄丸联合CAF化疗方案对乳腺癌患者体内血液高凝状态有一定的缓解作用，肿瘤相关抗原的产生增加明显，而患者用药之后胃肠道等的不良反应降低[8]。

TAC化疗方案为乳腺癌术后常用恢复方案，即多西他赛注射液、阿霉素、环磷酰胺三种药物联合用药，比起其他常用TP、TC等方案，TAC方案为中强度化疗方案，多用于三阴性乳腺癌术前治疗，岳雁鸿等[9]观察单独接受TAC化疗组与西黄丸联合应用组的临床疗效，结果发现联合治疗组缓解率可达88%，有效延长了患者无病生存期，但由于三种药物联合用药患者用药后胃肠道不良反应等副作用较大。专家提出中医辅助恢复治疗，可有效降低药物对胃黏膜刺激作用、控制复发及转移。

综上所述，西黄丸联合抗癌药物治疗乳腺癌既能增强疗效，恢复和增强机体内部的抗病能力，又可降低药物对胃肠道刺激作用，对患者恢复具有良好效果。

2 西黄丸治疗乳腺癌的作用机制

现代药理学研究表明西黄丸能增加化疗反应率，从而达到抑瘤效果。金娟等[10]利用西黄丸联合紫衫醇对30例乳腺癌患者进行了为期2个周期的治疗，结果显示西黄丸联合紫衫醇治疗组在抑瘤效果与免疫方面均优于对照组。

临床研究表明西黄丸对乳腺癌治疗的作用机制主要有通过调节氨基酸代谢、调控蛋白的表达来促进肿瘤细胞的凋亡；抑制肿瘤细胞的增殖；改善肿瘤微环境。同时其对雌雄受体状态不同的乳腺癌具有一定的选择作用。

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡

药理研究发现西黄丸是应用最为广泛的抗癌中成药，可通过调节相关信号通路、mRNA的转录及相关蛋白的表达，最终诱导肿瘤细胞的凋亡，达到治疗效果。

徐珏等[11-12]通过观察西黄丸对乳腺癌小鼠肿瘤细胞的生长情况以及对蛋白表达的影响，探讨西黄丸对乳腺癌的作用机制。结果表明西黄丸组血浆甘氨酸浓度明显高于对照组，而且显示西黄丸组的肿瘤细胞凋亡的数目增加。说明西黄丸在一定程度上能够促进肿瘤细胞的凋亡，同时抑制其增长，机制可认为是阻碍肿瘤细胞对甘氨酸的摄取。

孟旭丽等[13]探讨西黄丸含药血清对人乳腺癌的作用及其机制。结果发现西黄丸的含药血清能够通过有效调控相关蛋白的表达从而达到促进肿瘤细胞凋亡的目的。

Weixian Zheng利用MTT等方法探讨西黄丸的水提物对人Hs578T乳腺癌细胞株的抑制作用，结果表明西黄丸可能是通过内源性Bcl-2非依赖性途径及由于细胞周期素A和CDK2以及E和p21CIP1表达的增加，从而诱导癌细胞凋亡，抑制Hs578T细胞的存活。

2.2 抑制肿瘤细胞增殖

癌细胞增殖突变，不断侵染正常细胞改变其特性，是肿瘤产生的主要机制。所以抑制癌细胞的增殖，控制数量是肿瘤治疗重要手段。研究发现西黄丸能通过影响相关蛋白达到抑制癌细胞增殖的效果。

苏亮等[14]通过建立荷小鼠乳腺癌模型探讨西黄丸抑制乳腺癌细胞生长的机制，实验结果表明随着西黄丸用量的增加，相关基因蛋白表达逐渐增加，肿瘤微环境中Treg细胞数量降低，肿瘤细胞增殖受到抑制。

2.3 改善肿瘤微环境

Xinye Li[15-16]观察西黄丸对肿瘤微环境中的Treg细胞(调节性T细胞)数量的变化，以判断西黄丸抗肿瘤的机制。结果发现西黄丸能够抑制Treg细胞的增殖，促进其凋亡。其作用机制是通过调控有关基因的表达，改善肿瘤微环境。

2.4 抑制信号分子表达，从而降低癌变细胞活性

李德辉等[17]检测不同剂量的西黄丸提取液对人乳腺癌癌前病变细胞株的影响。结果发现西黄丸能够通过抑制mTOR与VEGF蛋白的表达，从而抑制乳腺癌癌前病变细胞活力、诱导细胞凋亡，达到抗肿瘤的目的。

2.5 不改变细胞周期

JiaXing Tian等利用细胞培养体外实验探讨西黄丸对乳腺癌细胞株系(MCF-7，MDA-MB231)的作用机制，结果发现随着西黄丸剂量的增加两种癌细胞凋亡数增加，但是未观察到周期停滞现象。说明西黄丸抗肿瘤机制为诱导癌细胞凋亡，但不影响其细胞周期。

2.6 雌雄受体不同的乳腺癌选择性

药理研究观察发现西黄丸含药血清对ER-阴性的乳腺癌细胞株作用更明显，说明西黄丸对不同受体的癌细胞作用效果不同。

潘国凤[18]检测西黄丸含药血清对人乳腺癌细胞株(MCF-7、MDA-MB-231)的抑制率。结果发现含西黄丸药物的血清对ER阳性的肿瘤细胞有较强的抑制作用，对ER阴性的肿瘤细胞具有不同程度的促进作用。实验结果表明西黄丸对ER阳性(ER+)的乳腺癌细胞株即MCF-7的抑制作用比其对MDA-MB-231(ER-)细胞株要强，初步表明西黄丸对ER不同状态乳腺癌具有一定选择性作用。

3 讨论

本文通过对抗癌传统药物西黄丸作用物质基础、机制以及联合治疗中的促进作用进行论述，发现西黄丸联合化疗方法对肿瘤(乳腺癌)的治疗具有高效、减毒、安全的优势[19-21]。多数药理临床研究表明西黄丸抗肿瘤的相关机制可能为抑制肿瘤细胞的无限增殖、与新生血管作用从而抑制血管生成、诱导细胞凋亡、减毒、增效、改善机体免疫等[22-25]。

作为女性中发病率最高的恶性肿瘤，目前乳腺癌治疗仍以手术、化疗、放疗、生物靶向治疗等为主，但由于抗癌药物本身毒性，易刺激胃黏膜引起一系列副作用，手术放疗等对机体危害极大，不利于修复。中医药辅助治疗讲究阴阳平衡，有利于提高患者生存质量。西黄丸临床联合用药能发挥更好的治疗效果，提高患者生存率。

但西黄丸治疗乳腺癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤的关键作用靶点及发挥药效活性成分研究较少，未来对西黄丸药效物质基础的研究具有广泛前景。西黄丸联合用药降低毒性机制是否与其相关缺乏研究，未来从基因信号通路方面着手研究，有利于西黄丸的二次开发与应用。