青年缺血性脑卒中的危险因素

郭文婷，陈圆圆，范祯祯，蔡宏斌，葛朝明

(兰州大学第二医院神经内科，兰州 730030)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的脑卒中类型，约占我国脑卒中的70%[1]。青年缺血性脑卒中指18～45岁人群发生的缺血性脑卒中，占所有脑卒中的10%～14%[2-3]。据报道，全世界每年有超过200万的年轻人发生AIS，且患病人数不断增多、发病率不断升高[4]。1985—2011年，全球青年缺血性脑卒中的发病率升高了40%[5]。青年缺血性脑卒中的危险因素及病因构成与老年缺血性脑卒中存在很大差异。老年缺血性脑卒中的少见病因却是青年缺血性脑卒中的常见原因，但目前关于缺血性脑卒中的研究仍主要针对老年缺血性脑卒中，青年缺血性脑卒中的危险因素筛查和治疗方案选择均需要参考老年缺血性脑卒中的相关指南，缺乏特异性，故仍需进一步对青年缺血性脑卒中进行研究。青年缺血性脑卒中患者的劳动能力显著降低，给家庭和社会造成很大影响，因此青年缺血性脑卒中已成为脑卒中诊治预防工作的重点。现结合近年来的最新流行病学数据和相关研究对青年缺血性脑卒中的危险因素予以综述。

1 传统血管危险因素

传统血管危险因素是脑卒中的首要致病因素。研究表明，在全球范围内，80%～90%的脑卒中危险因素为可调整因素，包括行为因素(吸烟、饮酒、高钠饮食和体力活动不足)、代谢因素(高血压、高体质指数、高空腹血糖、高总胆固醇、高同型半胱氨酸、低肾小球滤过率)和环境因素(空气污染)。除二手烟和燃烧固体燃料造成的脑卒中减少外，其他几乎所有的脑卒中个体危险因素均增加[4]。其中低收入和中等收入国家的脑卒中负担有显著增加的趋势，而高收入国家显著减少，因此中低收入国家的脑卒中防控工作十分严峻[4，6]。

青年缺血性脑卒中是脑卒中的特殊类型，传统脑卒中危险因素占青年缺血性脑卒中病因的80%，其中高血压占4%～11%、高胆固醇血症占12%～21%、糖尿病占4%～7%、吸烟占5%～16%、肥胖占4%～9%[7-8]。与老年缺血性脑卒中相比，吸烟、腰臀比、酒精摄入量和心理社会因素等危险因素造成青年缺血性脑卒中的风险更高。常见的传统血管危险因素可导致年轻人群的早发性动脉粥样硬化性改变，参与脑卒中的发生发展。因此需要尽早发现、积极改善，并以此为依据在人群中普及推广针对此类传统危险因素的一级预防[8]。

2 心源性栓塞

心源性脑卒中约占青年缺血性脑卒中病因的1/3[9]。目前比较明确且常见的原因是心房颤动和卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)。心房颤动引起的青年缺血性脑卒中约占所有心源性栓塞病因的50%，主要应用CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分综合评估心房颤动患者的脑卒中和出血发生风险，指导临床抗凝治疗[10]。PFO的人群检出率为25%，但青年缺血性脑卒中患者PFO的检出率高达50%[10]。对隐源性脑卒中和PFO患者的研究表明，与仅接受抗血小板治疗患者相比，接受PFO封堵术联合抗血小板治疗患者的脑卒中复发风险降低，故可考虑对隐源性脑卒中和复发性PFO相关脑卒中高风险患者行PFO封堵术[10-12]。

未确定来源的栓塞性脑卒中(embolic stroke of undetermined source，ESUS)指无动脉病变，且无心源性栓子的确切临床证据，但影像学表现类似脑栓塞的脑卒中。ESUS占青年缺血性脑卒中的9%～25%，此类患者的治疗目前尚无定论，正在进行的大型随机对照试验(RE-SPECT ESUS[NCT02239120]和ATTICUS [NCT02427126])将可能提供相应的临床诊疗依据[7]。

3 颈动脉夹层

颈动脉夹层(cervical artery dissection，CAD)是指颈动脉在某些危险因素(如高血压、颈部创伤、近期感染等)的作用下发生内膜局部撕裂，导致血管壁内血肿形成，可表现为血管的狭窄闭塞，还可形成动脉瘤样改变甚至破裂出血，其发生率较低，但仍是青年缺血性脑卒中的重要病因。45岁以下人群CAD的发病率高达8%～25%[13]。数字减影血管造影是诊断动脉夹层的金标准。由于缺乏关于CAD引起缺血性脑卒中的不同治疗方案有效性及安全性的大样本随机对照研究，故尚无明确的最佳治疗方案。因此，目前急性期静脉溶栓、抗血小板、抗凝以及血管内治疗等方法尚不统一。

AIS发病4.5 h以内的静脉溶栓是治疗AIS的有效方法，动脉夹层所致AIS不是溶栓的禁忌证，但尚缺乏此类患者溶栓治疗安全性及有效性的依据，溶栓治疗的获益情况和出血风险尚不明确，临床治疗仍需谨慎[13]。脑卒中发生后最初几个月，需要进行抗栓治疗以预防CAD相关脑卒中的复发，但具体抗凝药物或抗血小板药物的选择和疗程尚需进一步研究的确定。CADISS研究显示，抗凝药物和抗血小板药物治疗CAD脑卒中复发的疗效无明显差异，但该研究样本量较少，可能存在选择偏倚等影响[14]。目前正在进行的比较抗血小板药物和口服抗凝药物治疗CAD疗效的临床试验(NCT02046460)，结合患者脑部磁共振成像所示缺血性脑卒中病灶和临床脑卒中症状综合评估AIS患者CAD相关脑卒中复发的可能，将为CAD相关脑卒中患者的治疗药物选择提供新的证据[7]。对药物治疗无效CAD相关脑卒中患者，可考虑血管内介入或手术等方法治疗脑卒中[13]。

4 遗传危险因素

遗传危险因素是脑卒中的少见病因，但在青年缺血性脑卒中患者中较常见。据报道，单基因遗传危险因素可引起将近7%年轻人的脑卒中发作，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和脑卒中样发作相对多见，而Fabry病较少见，发病率不足1%[15-16]。临床上，若出现伴有严重融合性白质高信号而无任何血管危险因素的脑卒中反复发作时，应怀疑遗传因素介导的脑小血管病性脑卒中[7]，但患者的临床症状、体征和影像学表现均无特异性，故应积极探索其遗传原因。

首次全基因组关联研究发现，PHACTR1基因内含子中的常见遗传变异与CAD和纤维肌性发育不良的风险增加有关[17]。大型国际合作项目(全基因组关联研究80)明确了与单基因脑卒中相关的常见风险变异和基因(如COL41A基因)，并对脑卒中的潜在生物学途径进行了阐述[18]。目前青年缺血性脑卒中的全基因组关联研究尚处于起步阶段，既往研究在HABP2基因附近发现了一个全基因组关联信号，该信号编码一种调节凝血、纤维蛋白溶解和炎症通路的丝氨酸蛋白酶，在青年缺血性脑卒中患者中呈高浓度表达[19]。随着新一代测序技术的发展和应用，更多导致单基因脑卒中的潜在有害基因突变被发现[20]。遗传风险因素仅作为导致脑卒中的易感因素之一，由于遗传代谢性病变的患病率较低，确诊成本却较高，故无提示性临床表现时，不进行常规系统筛查。

5 血液系统危险因素

约4%的青年缺血性脑卒中由血液系统异常引起[21]。青年缺血性脑卒中患者抗磷脂抗体综合征的阳性率较高，抗磷脂抗体综合征可通过炎症和免疫机制促进动脉粥样硬化进展，最终导致脑卒中。多种引起血液高凝状态的疾病(如红细胞增多症、血小板增多症、慢性弥散性血管内凝血、血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ等抗凝物质缺乏)均可导致脑卒中发生[10，21-22]；妊娠期和产褥期(特别是妊娠3个月到产后6周)，缺血性脑卒中的患病风险增加，可能与生理性高凝状态、围生期心肌病、产后脑血管病(部分可逆性脑血管收缩综合征)、羊水栓塞、妊娠期高血压疾病(如子痫)等有关；此外，口服避孕药影响糖及脂肪代谢造成代谢紊乱，引发血液高凝状态，亦可导致脑卒中发生[22]。血液系统病变导致脑卒中的发病机制复杂，目前血液系统疾病与AIS的关系尚未明确，仍需要进一步的深入研究。

6 其他危险因素

6.1恶性肿瘤 恶性肿瘤相关性脑梗死指合并恶性肿瘤的无明确脑卒中危险因素的脑梗死[23]。Aarnio等[24]对1 002例15～49岁青年缺血性脑卒中患者的前瞻性研究显示，8%为恶性肿瘤，其中4%为脑卒中前恶性肿瘤，脑卒中前恶性肿瘤发展为脑卒中的平均中位时间为4.9年(1.0～9.5年)；其余4%为脑卒中后恶性肿瘤，脑卒中发展为脑卒中后恶性肿瘤的平均中位时间为6.7年(2.7～10.9年)；随访过程中，41例患者死亡。对178 962例15～39岁恶性肿瘤幸存者的大型队列研究(TYACSS研究)显示，恶性肿瘤后缺血性脑卒中的发生风险明显升高，且以中枢神经系统肿瘤、头颈肿瘤和白血病为主[25]。由此可见，恶性肿瘤与无明确危险因素的青年缺血性脑卒中的发生及预后密切相关，其病理生理机制可能是肿瘤直接压迫颅内血管导致管腔狭窄闭塞、恶性肿瘤引起血液高凝状态以及放疗、化疗或激素剥夺治疗导致相关性脑卒中等[7]。目前的脑卒中指南尚无关于青年缺血性脑卒中隐匿性恶性肿瘤筛查的具体意见，仍需进一步研究。

6.2偏头痛 2013年国际头痛协会提出，伴有对应脑功能区影像学梗死病灶，且无法用其他原因解释的典型先兆性(≥60 min)偏头痛发作即可诊断为偏头痛性脑梗死[26]。目前，皮质扩散抑制是偏头痛引发青年缺血性脑卒中较被认可的机制，但偏头痛与脑卒中的关系尚有争议。Mahmoud等[27]纳入 1 152 407 例患者的荟萃分析显示，先兆性偏头痛患者发生缺血性脑卒中的风险增加。Adelborg等[28]的队列研究显示，偏头痛患者缺血性脑卒中的发生风险升高，但与先兆症状无关。一项纳入8 635例双胞胎偏头痛患者的研究显示，偏头痛并不能明显增加脑卒中的患病风险；先兆性偏头痛患者的脑卒中风险略有增加，当调整混杂因素后，脑卒中患病风险无增加[29]。因此，偏头痛或先兆性偏头痛是否为脑卒中的高危因素尚需进一步的前瞻性队列研究明确。

6.3睡眠呼吸紊乱(sleep-disordered breathing，SDB) 脑卒中患者常伴有SDB，SDB既是脑卒中的危险因素也是脑卒中的结果，可影响脑卒中患者的恢复和结局[30]。Hermann和Bassetti[30]的荟萃分析发现，约72%的缺血性脑卒中患者和38%的短暂性脑缺血发作患者存在SBD[31]。Yaggi等[32]对1 022例入住睡眠实验室SDB患者的研究显示，调整血管危险因素后，SDB(睡眠呼吸暂停低通气指数≥5次/h)与脑卒中、短暂性脑缺血发作以及随访6年患者死亡率的增加密切相关。综上所述，SDB是独立的脑卒中预测因子，随着SDB患者睡眠呼吸暂停低通气指数的增加，脑卒中风险亦升高[30，33]。

6.4非法药物和精神活性药物的使用 近10年来，非法药物及精神活性药物的使用量大幅增加，在此类药物滥用流行率较高的地区，已成为青年缺血性脑卒中的常见原因[34]。大多数药物引起脑卒中的机制仍不清楚，可能与血流动力学改变及免疫机制相关。其中，精神运动兴奋剂(如安非他明和可卡因)的滥用较常见，可导致脑血管痉挛、心律失常，参与脑卒中的发生发展；阿片类药物、拟精神活性药物和大麻等较少见[7，34]。因此，对无明显原因的青年缺血性脑卒中患者，应进行非法药物和精神活性药物的毒理学筛查，并结合详尽的病史信息或唾液和血液检查明确病因。

6.5其他非动脉粥样硬化性血管病 烟雾病或烟雾综合征均表现为双侧颈内动脉末段、前循环动脉起始段的狭窄或闭塞，伴有颅底异常血管网，脑血管造影是其诊断金标准，目前尚无确切有效的治疗药物。对此类缺血性脑卒中患者可行抗血小板治疗，但长期服用阿司匹林等抗血小板药物可使患者出血转化风险增加，因此颅内外血管重建仍是烟雾病或烟雾综合征的主要治疗方法，应在患者病情稳定后尽早手术治疗[35]。

纤维肌性发育不良是一种少见的原因不明的非炎症性非动脉硬化性节段性多灶性动脉疾病，年轻人多见，主要累及全身中等动脉，可引起动脉狭窄和闭塞、动脉瘤、动脉夹层分离，导致脑卒中发生[36]。原发性中枢神经系统血管炎是脑卒中的罕见病因，属于免疫炎性疾病，迄今为止，全世界仅报道了500余例原发性中枢神经系统血管炎，该病对激素治疗敏感，因此确诊后应尽早启动激素治疗[37]。

7 小 结

青年缺血性脑卒中发病率逐年递增，由传统血管危险因素造成的疾病负担(不良行为因素、代谢因素集群和环境因素)仍居首位，对此类危险因素的预防仍是青年缺血性脑卒中的干预重点；少见的老年缺血性脑卒中危险因素(CAD、烟雾病、遗传风险因素等)却是较常见的青年缺血性脑卒中的病因，但部分危险因素(如偏头痛及血液系统异常)与缺血性脑卒中的关联性尚存在争议，具体机制亦不明确，需要开展大规模队列研究进行验证；此外，约1/3隐源性脑卒中病例的病因诊断尚不明确，对此类患者的病因学研究亦十分重要。目前，多参考老年缺血性脑卒中相关指南治疗青年缺血性脑卒中，对青年缺血性脑卒中危险人群的一级和二级预防相关研究尚不完善，期待相关研究的完善对逆转青年缺血性脑卒中的发病趋势、降低脑卒中后伤残率、缓解疾病造成的社会经济负担起积极作用。