体素内不相干运动在腹部恶性肿瘤中的应用进展

周婷婷，张继，田为中

(南通大学第五附属医院 泰州市人民医院医学影像科，江苏 泰州 225300)

目前临床应用最广泛的磁共振功能成像序列是扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)，DWI可通过单指数模型测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)，定量评估水分子扩散情况[1]，但忽略了微循环血流的影响。Le Bihan等[2]率先提出了体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)，IVIM通过双指数模型得到的各参数(D值、D*值及f值)在肿瘤的诊断、鉴别诊断、病理类型、分型分类和肿瘤放化疗疗效评估中的意义均得到了认可，较单指数模型DWI更能真实、全面地反映病变组织的生物学特性，且无创、不需要使用外源性对比剂。Yamada等[3]首次将IVIM技术用于腹部，发现腹部实性器官和实性病变的ADC值显著高于D值，表明灌注对ADC值影响很大，ADC值并不能反映组织中水分子的真实运动情况，由于当时条件的限制未进行更进一步的研究。近年来，随着IVIM技术在腹部脏器(肝脏、肾脏、胰腺、宫颈、前列腺等)中的应用逐渐增多，许多研究取得了一定的成果。现就IVIM在腹部恶性肿瘤中的应用进展予以综述。

1 IVIM成像原理

为了获得IVIM参数(D、D*和f值)，可应用由Le Bihan等[2]提出的双指数模型，即Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp(-b×D*)，其中Sb和S0分别代表给定b值和b=0 s/mm2处相应体素内的信号强度，D值是真实的扩散系数，D*值是伪扩散系数，f值是灌注分数。肿瘤侵袭性边缘病理学理论中已经证明，外周肿瘤组织，特别是肿瘤与正常组织交界区的3～5层细胞富含肿瘤干细胞，很可能决定肿瘤的侵袭性[4]。相关研究发现，肿瘤边缘IVIM各参数值显著高于肿瘤中心(P<0.01)，对于宫颈癌患者肿瘤浸润边缘与预后相关[5]，因此，采取肿瘤的感兴趣区且最好放置于肿瘤边缘。迄今为止，对IVIM成像应选用b值的数量和大小仍存在争议。研究发现，随着b值数目的增加，得到的结果越准确，但b值总数越多，图像数据采集的时间越长，因此临床研究不宜采用太多的b值[6]。双指数模型IVIM数据的采集要点，应集中于灌注敏感的范围内，以更好地区分扩散与灌注信息。Koh等[7]决定选取较多的低b值(如4个以上)和较少的高b值(如2～3个)，使用6～8个b值。但目前b值大多为6～12个，低b值区至少4～5个。有研究提出“两个关键b值”的概念，即使用一个低b值(非0)代表IVIM效应，另一个高b值代表非高斯扩散运动，可区分微循环灌注与水分子自由扩散，这样既能显示病灶的真实生物学特性，亦能缩短采集数据的时间，利于b值的规范化统一[8]。综上所述，对于b值的设定仍需要进一步规范化。

2 IVIM在腹部恶性肿瘤中的应用

2.1肝癌 肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，近年来发病率及病死率逐年递增，截至2018年肝癌已成为全球第六大常见癌症，在男性恶性肿瘤中病死率排名第二[9]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝癌的主要组织学亚型，病灶血流较丰富，易受微循环灌注的影响。研究发现，恶性病灶纯扩散系数D值及ADC值较良性病灶显著降低，通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)分析发现，D值可信度高于ADC值(0.971比0.933)，由于常规ADC值不仅包含组织中水分子的扩散情况，还包括微循环的灌注，因而去除灌注因素的D值更能体现肿瘤内实际水分子扩散情况[8]。HCC细胞形态各异、细胞排列较密集，细胞外间隙较小，细胞异型性越高，细胞核大深染、细胞结构越复杂，病变组织内自由水更少，与细胞外间隙大分子蛋白聚集共同导致ADC值及D值降低；且肝脏富血供病变的灌注参数D*值及f值显著高于乏血供病变，f值较D*值具有较高的诊断性能，由此认为IVIM各相关灌注参数与动态灌注模式参数具有相关性[10]。肝局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia，FNH)是肝细胞来源的良性病变，HCC和FNH均为富血供占位性病变，典型的FNH动态增强扫描有延迟期瘢痕强化的特点，但不典型的FNH易与HCC混淆，而HCC与FNH的临床治疗方式和预后均不相同，因此，准确地鉴别两种病变具有重要意义。研究显示，FNH的ADC值、D值及f值均高于HCC组，其中ADC值、D值差异有统计学意义(P<0.001)；FNH由正常肝细胞异常排列形成，以星状纤维瘢痕组织为核心，向周围呈辐射状纤维分隔形成结节状结构，肝细胞并无异型性改变，仅有肝细胞增生及纤维结构的变化，核质比正常，细胞外间隙未明显变窄[11]。HCC的组织学分级是患者肝切除或移植后复发和存活的最可靠预测因素之一，与良好和中度分化的HCC相比，低分化的HCC往往预后较差[12]。根据ROC曲线分析，在区分高级别和低级别HCC时，D值较ADC值准确率更高；此外，虽然D值和ADC值与HCC的组织学分级显著相关，但D值显示出具有更强的相关程度[13]。随着HCC分化程度的降低，细胞密度和核-质比率增加，组织结构变得更加复杂，因此，分化较低的HCC中细胞密度的增加导致ADC值和D值降低[11]。推测，扩散限制的增加与细胞密度的增加和微循环的组合效应将导致ADC值增加，而真实的D值不会受到影响。

2.2胰腺癌 由于胰腺癌的临床症状和体征不明确，临床诊断通常在疾病的后期，故预后较差，因此，非侵入性筛选方法对于改善临床结果非常有价值。胰腺导管腺癌为乏血供肿瘤，血管密度较正常胰腺组织显著降低，灌注参数(D*值、f值)较正常胰腺组织亦降低，但D值高于正常胰腺组织，且差异均有统计学意义(P<0.001)，D*值、f值具有更高的诊断效能[14]。但是慢性肿块型胰腺炎亦乏血供，因此在影像学上很难鉴别。慢性胰腺炎病程往往反复、迁延，导致腺泡组织萎缩、间质弥漫性纤维化更明显，故慢性肿块型胰腺炎患者D值显著低于胰腺癌，提示慢性肿块型胰腺炎组织中水分子扩散受限更明显[15]。分化级别较高且分化差的胰腺神经内分泌肿瘤，由于具有侵袭性且边界不清，增强后动脉期强化程度低于正常胰腺组织，常规磁共振检查常常很难与胰腺癌相鉴别。研究发现，胰腺癌的ADC值、D*值、f值均显著低于神经内分泌癌，且差异均有统计学意义(P<0.001)，灌注参数D*值诊断效能更高，中高级别分化的神经内分泌肿瘤D*值显著高于胰腺癌，这可能是由于神经内分泌肿瘤通常血供比较丰富，微循环灌注影响较大，D*值、f值可间接反映肿瘤的微血管密度[16]。马婉玲等[17]发现，高-中分化的胰腺癌D值低于低分化的胰腺癌，而f值高于低分化的胰腺癌，且差异均有统计学意义(P<0.005)，纯扩散系数D值具有更好的诊断效能，高中分化的胰腺癌由于内部大导管样结构和肿瘤样腺体较丰富，可分泌大量黏液限制组织中水分子扩散，且周边易形成大量纤维结缔组织增生而进一步限制水分子的扩散。

2.3肾癌 截至2018年，全球肾癌发病人数及死亡人数已分别达到40万和17万[9]。肾脏恶性肿瘤癌细胞增生旺盛，排列紧密，限制细胞间水分子扩散，可使D值降低，且肾脏恶性肿瘤血供较丰富，微循环灌注较多，使f值升高，而灌注率(f×D*)对鉴别肾脏良、恶性肿瘤较f或D值效能更高[6]。肾血管平滑肌脂肪瘤可因成分的不同而表现不同，但肾脏血管平滑肌脂肪瘤的D值比肾透明细胞癌更低，脂肪、平滑肌及血管的不同比例可影响其影像学表现，其中脂肪成分的比例与D值呈负相关[18]。在肾癌的不同类别中，与其他非透明细胞癌相比，肾透明细胞癌的D值往往较高，且差异有统计学意义(P<0.001)，当阈值为0.72×10-3mm2/s时，鉴别两者的准确率最高[19]。肾透明细胞癌、肾嫌色细胞癌的f值大于肾乳头状癌、囊性肾癌，肾透明细胞癌和囊性肾癌的D值大于肾嫌色细胞癌和肾乳头状癌，f值和D值的联合运用有助于鉴别不同亚型的肾癌[20-21]；而且灌注参数f值还可以在不使用对比剂的情况下评估肿瘤组织中的血供情况，f值与病变组织中的微循环灌注及强化程度具有较高的相关性[18]。在评估肾透明细胞癌预后的因素中，Fuhrman核分级体系与肾透明细胞癌预后显著相关，因此，若能无创术前评估病变组织中的核分裂情况，对肾透明细胞癌的临床诊疗和预后评估具有重要意义。Rheinheimer等[20]发现，D值与核分级呈负相关，但核分级低级别(1级与2级)、高级别(3级与4级)之间是否存在意义仍需要进一步研究，原因可能为样本量太少，还需扩大样本量进一步研究。高级别分化的肾透明细胞癌血供较丰富，微血管密度大，理论上灌注参数(D*值、f值)应高于低级别分化的肾透明细胞癌。

2.4宫颈癌 目前IVIM主要应用于宫颈癌的临床诊断、病理分型分级和放化疗疗效评估。宫颈癌较正常宫颈的D值、f值较低，D*值稍增高，但D*值之间的差异无统计学意义(P>0.05)，这可能是由于肿瘤组织细胞排列较紧密且生长过快而导致血供不足，肿瘤的微循环血流灌注及组织扩散相对降低[22]。虽然IVIM灌注参数都是反映活体组织内微循环的信息，均与肿瘤的血供有关，但D*值可重复性较低，且易受微循环快速血流影响，更倾向于反映微循环中的血流速度，f值易受毛细血管通透性、数量及表面积、组织细胞外间隙容积和液体压力等的影响，更多反映血流容量的信息[23-24]。有学者得到类似结果，并发现IVIM灌注参数与动态增强参数间具有相关性，可以一定程度上代替动态增强[25]。宫颈癌的主要病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，且以鳞状细胞癌为主。近年来，腺癌的发病率不断增长，在宫颈癌的治疗方式及预后评估中，腺癌对手术、放化疗效果欠佳且易复发。相关研究发现，宫颈鳞状细胞癌的ADC值、D值和f值均低于腺癌，而D*值高于腺癌，且差异有统计学意义(P<0.05)；根据ROC曲线发现，D值的诊断效能最大，其次是ADC值、f值和D*值，宫颈鳞状细胞癌分化程度越低，异质性越高，组织细胞分化越差，细胞间水分子运动受限，导致D值逐渐下降[26]。Becker等[27]的研究也获得了类似结果，因此，IVIM各参数值有助于鉴别宫颈鳞状细胞癌和腺癌以及肿瘤的分化程度，D值诊断效能较ADC值、D*值及f值高。Wang等[28]研究探讨了放化疗治疗敏感组和治疗不敏感组宫颈癌治疗前、治疗中和治疗后ADC值、D值、D*值及f值之间的差异，结果发现，治疗敏感组治疗前的ADC值、D值、D*值及f值均高于治疗不敏感组，且ADC值和D值的差异有统计学意义(P<0.05)，肿瘤组织对放化疗治疗越敏感，代表肿瘤细胞分化程度较高，异质性较低，组织间水分子扩散不易受限，扩散系数(ADC值和D值)增高；放化疗治疗后的ADC值、D值、D*值及f值均升高，也就是说ADC值、D值、D*值及f值可作为预测放化疗疗效的一个指标。

2.5前列腺癌 前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤[9]，前列腺癌组织结构复杂，癌细胞增殖较快，细胞密度较高、排列紊乱且血供丰富。研究发现，前列腺癌的ADC值、D值及f值均显著低于正常前列腺和前列腺良性病变，纯扩散系数D值效能最高，D*值差异无统计学意义(P=0.791)[29]，这可能是由于D*值测量的可重复性差[30]。而Pang等[31]发现，前列腺癌的f值高于非癌区，且差异有统计学意义(P<0.05)。一方面由于f值的大小容易受b值选择的影响；另一方面，实际测得的f值不仅包括微循环血流灌注，还包括肿瘤组织内腺体的分泌、腺管内液体的流动等，致使测量出的f值偏离病变区的真实微循环灌注水平[32]。前列腺癌Gleason评分分级对临床具有非常重要的预后评判意义，ADC值和D值有助于前列腺癌的分级，D值的诊断效能较高，高级别前列腺癌的D值显著低于低级别前列腺癌[33]；而随着Gleason评分的增高，肿瘤分化程度降低，肿瘤的细胞密度及细胞膜结构富集，导致细胞通透性降低，且细胞间质结构丰富，肿瘤的浸润程度显著增加，细胞内外共同因素致使肿瘤组织中水分子扩散受限，导致D值越小，IVIM灌注参数(D*值及f值)对前列腺癌的Gleason评分分级的影响尚无统计学意义(P>0.05)[34]。

2.6卵巢癌 卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，恶性肿瘤组织细胞结构分布更致密、细胞外间隙较小，致使卵巢恶性肿瘤实性部分的扩散参数(ADC值、D值)低于卵巢良性肿瘤实性部分，且差异有统计学意义(P<0.05)[35]。去除灌注因素的纯扩散系数D值更能准确反映肿瘤组织水分子扩散的真实情况，尽管目前ADC值和D值的诊断效能相当，但D值ROC曲线下面积趋势具有更多的潜在优势，尚需更多研究进一步证明。灌注相关性参数(D*值及f值)易受b值选择的影响，随着小b值数目的增多，灌注相关性参数的计算就越精准，但b<100时的信号易受噪声变化的影响，测量计算时更易出现误差，因此对b值的设定今后仍需验证。卵巢癌可分为Ⅰ型(低级别)和Ⅱ型(高级别)，卵巢癌Ⅰ型组的ADC值、D值、f值均高于Ⅱ型组，且差异均有统计学意义(P<0.05)，D值ROC曲线下面积均较ADC值高，提示分化较差的肿瘤细胞密度大，膜结构更复杂，导致细胞间水分子扩散进一步受限，且随着上皮性卵巢癌级别的增高，肿瘤组织血流灌注减少[36]。在交界性上皮性卵巢肿瘤与恶性上皮性卵巢肿瘤的鉴别中，李海明等[37]发现，交界性上皮性卵巢肿瘤的ADC值、D值、D*值及f值均高于恶性上皮性卵巢肿瘤组，D*值差异无统计学意义(P=0.133)，D值ROC曲线下面积最大。可见，IVIM各参数值对卵巢癌的诊断、鉴别诊断及肿瘤分型具有重要意义，但目前对卵巢癌的研究仍较少，仍需更多的研究进行证实。

3 小 结

IVIM双指数模型不仅能反映病变组织中单纯水分子扩散的信息，灌注参数亦能反映组织中微循环的灌注，且无创、无辐射、不需要使用造影剂。纯扩散系数D值对病变的诊断效能较ADC值高，而扩散相关性参数(D*值及f值)能评估组织中微循环灌注的相关信息，但可重复性差，易受b值选择的影响。总之，IVIM各参数值在腹部恶性肿瘤的诊断、鉴别诊断、病理类型、分期分级和评估疗效等方面具有重要的作用。但很多研究尚处于初级阶段，结论尚需更多研究进一步证实，且b值的设定尚无统一标准，IVIM各参数数据的处理模型及方法也不统一稳定，仍需要不断研究和完善。