老年痴呆病因学研究的最新进展

徐庆迎

天津市安宁医院 300300

老年性痴呆在临床上又被称之为阿尔茨海默病，为退行性脑病，是临床上最为常见的神经活动障碍性疾病，其主要特征表现为行为人格的改变以及智力障碍等，多发病于老年人群[1]。统计数据显示近些年我国老年性痴呆患者的数量越来越多，约占世界老年性痴呆患者总数的1/4，严重影响人们的身体健康，被称为影响老年人群身体健康的“第四大杀手”。因此研究老年痴呆的发病机制，对于老年痴呆的防治具有重要意义。

1 基因突变学说

老年痴呆基于患者是否具有家族史可以分为家族性老年痴呆和散发性老年痴呆[2]。在家族性老年痴呆中，淀粉样前体蛋白以及早老素已经被现代医学证明是主要的致病基因。对于散发性老年痴呆，其主要的致病基因包括载脂蛋白E基因、簇集蛋白基因、补体受体1基因以及磷脂结合网格蛋白装配蛋白基因[3]。目前随着人们对于老年痴呆遗传学研究的不断深入，胆固醇代谢基因、甾醇氧—酰基转移酶基因以及血管紧张素转化酶基因等一些新的相关基因位点被逐渐发现。近些年有研究表明微小RNA与老年痴呆的发病之间存在密切关系，微小RNA主要影响着老年痴呆基因的翻译表达[4]。同时研究表明ApoE4 基因的出现频率与老年痴呆的发病率之间具有正向相关关系，因此是导致老年痴呆发生的危险因子。SLC25A38 基因位于人体22号染色体上，是一种氨基酸载体，现代医学研究表明SLC25A38 基因会影响神经元的退行以及神经细胞的凋亡，是线粒体正常工作的必须物质保障[5]。一旦SLC25A38 基因发生突变导致功能损失，将会直接影响脑内物质失衡，引发神经系统病变。

2 β淀粉样蛋白学说

前体蛋白是人体内广泛存在的一种跨膜蛋白，其可以通过外排以及内吞两种不同的途径进行切割分解，Aβ便是其切割加工所生成的产物。前体蛋白的外派主要是通过α-分泌酶进行介导，水解产物包括前体蛋白687和前体蛋白688氨基酸残基间的肽键以及含有不完整Aβ片段的α-APPs[6]。相关研究表明α-APPs能够有效抑制兴奋性氨基酸毒性，进而对神经单元的存活起到保护作用。外排是在正常生理条件下前体蛋白进行分解的主要途径。前体蛋白的内吞主要是由β-分泌酶以及γ-分泌酶进行介导，前体蛋白在这两种酶的作用下会被切割生成大量的Aβ40和少量的Aβ37、Aβ38、Aβ39和Aβ42。其中Aβ42属于不溶性多肽，在所有产物中最容易发生聚集，容易让人生成老年斑。对于老年痴呆患者来说，其脑中前体蛋白主要是通过β-分泌酶以及γ-分泌酶进行降解，生成大量的Aβ片段，最终会促使Aβ寡聚体形成并发生沉积，释放神经毒性，引发炎症反应，导致患者脑内神经细胞的损伤以及死亡，引发患者的老年痴呆疾病[7]。

相关研究表明除了脑实质神经元以及胶质细胞可以产生Aβ外，血管内皮细胞以及其他细胞也可以生成Aβ。通过血脑屏障脑实质内外的Aβ可以进行交换。Aβ通过血脑屏障主要与多种蛋白受体具有密切关系。比如晚期糖基化终产物受体能够促使血液中的Aβ成功通过血脑屏障进入脑实质中，然后在大脑中发生沉积。脑实质内的Aβ通过低密度脂蛋白受体被运输到血管内皮细胞上，然后再通过三磷酸腺苷以及盒转运蛋白将其从血管内皮细胞上转运到血液中[8]。相关研究显示老年痴呆患者脑血管内皮细胞中的三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2具有表达升高的特点。如果Aβ跨膜转运功能发生障碍，将会导致脑实质内Aβ的生成以及降解作用失衡，产生炎症反应，最终引发老年痴呆。

前体蛋白在细胞内的内质网合成，由高尔基体对其进行修饰加工，然后将其运到细胞膜的表面。细胞膜表面的这部分前提蛋白绝大部分被α-分泌酶进行切割，其余部分基于胞质尾与衔接蛋白AP2相互作用，在网格蛋白介导作用下通过内吞被重新运回细胞内。运回细胞内的这部分前体蛋白一部分被重新运回到高尔基体进行修饰加工然后运往细胞膜表面，剩余部分则被运往溶酶体[9]。β-内分泌酶对于前体蛋白的切割作用主要发生在细胞内。所以前体蛋白是否被运回细胞内及在细胞内停留时间长短将直接决定了Aβ42的生成。在生理状态下被运回细胞内的前体蛋白在囊泡分选蛋白-10作用下分选蛋白受体及逆膜运输复合体，然后被运送到高尔基体。相关研究表明相比正常人老年痴呆患者体内的海马区囊泡分选蛋白-35和囊泡分选蛋白-26含量明显降低。相关动物实验也表明囊泡分选蛋白-26含量降低将会引起小鼠Aβ表达增加以及海马区突触功能降低，损伤记忆功能。这些均表明逆膜运输复合体与老年痴呆的发病之间具有密切的联系。

3 Tau蛋白学说

老年痴呆病例改变的主要特征为老年斑的大量生成以及细胞内神经原纤维缠结的产生。神经原纤维缠结的主要成分为异常过度磷酸化的Tau 蛋白，异常过度磷酸化的Tau 蛋白的大量集聚与老年痴呆患者病情的进展具有正向相关关系，因此异常过度磷酸化的Tau 蛋白在细胞内的大量集聚是促使老年痴呆患者病情进一步发展的主要因素[8]。

Tau 蛋白属于微管相关蛋白，其能够与微管蛋白发生结合进而保持其稳定性，同时还可以促进微管蛋白的形成。Tau 蛋白发生异常磷酸化之后其与微管蛋白结合的能力会大幅下降，仅有原来的1/10，因此其难以保障微管的正常装配功能。此外异常磷酸化的Tau 蛋白还会与具有正常生理功能的Tau蛋白之间发生竞争结合，在大量聚集之后会生成成对的螺旋丝，夺取微管上的相关蛋白，破坏微管系统，导致细胞发生死亡[10]。相关研究显示老年痴呆患者脑中受累的神经元微管结构相比正常人被破坏明显，正常轴突转运受损，进而导致脑神经退行性病变的产生。现代医学研究发现Tau蛋白存在的过度磷酸化位点通常位于N-末端、C-末端以及与微管结合重复的区域。同时研究发现C-Tau、P-Tau以及PHF-Tau这三种不同类型的Tau蛋白均可以用于老年痴呆患者的检测，这三种不同类型的Tau蛋白代表了神经原纤维退化的不同阶段，因此可以将其作为疾病进展的标志物。

此外Tau蛋白异常过度磷酸化与β-淀粉样蛋白两者之间可能存在某种密切联系，Tau蛋白异常过度磷酸化以及细胞内神经原纤维缠结的形成对于Aβ 的沉积具有一定的促进作用，而Aβ的沉积可能会加重Tau蛋白异常过度磷酸化程度以及微管系统破坏程度，综合加重老年痴呆患者的病情。

4 神经血管假说

早在20世纪便有学者提出动脉粥样硬化可能是老年痴呆的发病机制。近些年随着人们研究的不断深入，越来越多的发现表明血管神经病变与老年痴呆之间具有共同的危险因素以及相同的易感基因。比如ApoE 等位基因既是心血管疾病的危险因子，同时也容易导致老年痴呆疾病的产生；同时低密度脂蛋白受体相关蛋白在Aβ生成以及脑内Aβ清除过程中具有重要作用；代谢紊乱也同样不可忽视，相关研究表明高血清胆固醇浓度与老年痴呆发病率之间具有一定的相关性，老年斑内可以观察到胆固醇聚集的现象[11]。在心脑血管疾病中高同型半胱氨酸血症是独立危险因素，近些年有研究显示高同型半胱氨酸血症也是老年痴呆发病的独立危险因素，在老年痴呆发病过程中高同型半胱氨酸血症可以提高海马神经元对于神经毒物的敏感性，加速神经元的凋亡[12]。除上述这些因素外，现代医学研究表明血小板活化、胆碱乙酰化酶活性降低、精氨酸加压素的分泌异常以及肾素血管紧张素系统紊乱等导致动脉粥样硬化的危险因素，在老年痴呆疾病进展过程中均有参与，但是关于具体的作用机制目前尚未形成明确的认识。

5 氧化应激学说

近年很多学者关于老年痴呆的氧化应激学说发病机制开展了大量研究，指出氧化应激在老年痴呆发病中具有重要作用，相比其他器官来说大脑更易受到氧化应激损伤[13]。神经元氧化产生的原因包括多个方面，比如线粒体功能障碍、Aβ蛋白产生及炎症发生等。对于老年痴呆患者来说，其脑部各区神经元细胞中的色素氧化酶活性下降，自由基结合血浆中胡萝卜素、维生素A和维生素E加快，导致脑组织中抗氧化物质含量下降，自由基介导Aβ对神经细胞产生损伤。在氧化应激导致老年痴呆发病的过程中Aβ导致自由基紊乱是主要环节之一。

6 细胞周期假说

在突出重构过程中需要神经元细胞从G0期进入G1期。对于正常人来说，基于正常的调控机制神经元细胞可以从G1期返回到G0期，但是对于老年痴呆患者来说由于其调控机制出现问题，导致神经元细胞只能通过DNA复制由G1期进入G2期，而不能由G2期或者G1期返回到G0期。神经元细胞在进入G2期之后将只能并病态形式在G2期进行长期停滞，并最终走向死亡[14]。在G2期长期病态形式停滞的过程中将会导致一系列病理作用，比如生成Aβ沉积等，导致老年痴呆的产生。

7 脂质代谢异常学说

相关研究已经证明血清中的高脂肪和高胆固醇均是老年痴呆疾病产生的独立危险因素。高脂肪和高胆固醇会加速老年痴呆病情的进展，其作用机制主要为胆固醇会对α-分泌酶的活性进行有效抑制，同时提高β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，降低可溶性前体蛋白的产生，提高对前体蛋白的水解能力，进而促使大量Aβ的产生，同时胆固醇与Tau蛋白代谢之间还存在密切的关系[15]。因此老年痴呆防治中采用他汀类降脂药物可以有效降低老年痴呆的发生概率，延缓老年痴呆的病情进展。但是需要注意虽

然胆固醇可以加速老年痴呆病情的进展，但是他对于维护神经元的生理状态也具有重要作用，有助于轴突和树突分支的形成。

基于上述分析，可以看到老年痴呆的发病机制目前已经形成了多种学说，但是目前在学术界尚未形成统一的认识。由于老年痴呆发病机制非常复杂，涉及多条分子信号通络，而且不同发病机制之间往往存在相互关系，增加了研究的难度。就目前来说，关于老年痴呆的发病机制研究以及防治研究依然任务艰巨。