川崎病初始治疗应用糖皮质激素的研究进展

李芳芳，李崇巍

(天津市儿童医院风湿免疫科，天津 300134)

川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，1967年由川崎富首先报道，是一种急性系统性血管炎，18～24 个月儿童为高发人群，亚洲多发，日本发病率最高，2014 年日本川崎病发病率为308/10 万[1]。非洲和拉丁美洲仅有少数病例，2000—2004年我国北京地区5 岁以下儿童川崎病的发病率为40.9/10万～55.1/10万，近年来有上升趋势[2-3]。川崎病的病因和发病机制尚未完全明确，病理上主要累及中小动脉，以冠状动脉受累最为严重，是发达国家儿童后天获得性心脏病最主要病因[4-5]。川崎病冠状动脉病变(coronary arterial lesions，CAL)包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)，约25%未经治疗的川崎病患儿可发生CAL，治疗后CAL的发生率降低至3%～5%[6]。川崎病急性期的标准治疗为静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)联合大剂量阿司匹林，10%～20%的患儿出现IVIG无反应或IVIG抵抗，其定义为川崎病患儿首次应用IVIG治疗36 h后仍持续发热或再度发热，此类患儿发生CAL的风险明显升高[7]。糖皮质激素(glucocorticoid，GC)在川崎病治疗中的应用一直存在争议，一般作为IVIG抵抗的补救措施。近年来研究证实，GC能够缩短川崎病热程、降低CAL风险[8]。美国心脏协会最新声明表示，GC也可用于预估IVIG无反应和CAA高风险患者的初始治疗，但临床上并没有得到广泛应用[9]。现就川崎病初始治疗使用GC的研究进展予以综述，以增进临床医师对GC防治作用的了解。

1 GC在川崎病治疗中的作用

1.1抗炎作用 川崎病是急性全身中小血管炎症，可累及多个脏器，不同时期川崎病的血管炎表现不同，早期以血管中膜水肿为主，炎症细胞逐渐波及浸润血管全层，进一步侵犯全身血管。血管内皮损伤是川崎病发病机制中的关键环节，川崎病急性期中性粒细胞、CD8+T淋巴细胞、单核巨噬细胞聚集于冠状动脉，血管屏障遭受破坏，释放细胞因子、黏附分子等弥散到血管壁，引起免疫损伤，导致血管壁水肿、弹性纤维断裂、弹力层破坏，引起血管重构，形成冠状动脉扩张或CAA。GC作为经典的抗炎药物，具有很强的抗炎效果和免疫抑制作用，可用于多种血管炎相关性疾病，如大动脉炎、免疫复合物性小血管炎以及抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎等[10]。

1.1.1细胞因子 川崎病急性期免疫系统异常激活、T淋巴细胞异常活化是川崎病免疫反应的始动环节，辅助性T淋巴细胞过度活化产生大量细胞因子，主要炎症因子为白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和血清C1q/TNF相关蛋白-1等[11-12]。IL-1信号途径可能是川崎病发病的主要途径，川崎病急性期IL-1通路基因上调，外周血IL-1水平升高，单核巨噬细胞产生TNF-α，释放入血后可引发炎症的瀑布效应，并进一步诱发血小板活化因子，形成血栓。单核细胞趋化蛋白-1以及IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-17等与川崎病炎症反应呈正相关，其中IL-6参与川崎病血管内皮损伤，与CAA的形成密切相关[13-17]。急性期主要治疗目的为降低川崎病血液中炎症因子水平。GC与受体结合后，可通过抑制核因子κB活性，减少炎症因子释放，从而达到抗炎效果。与单用IVIG相比，GC与IVIG联用可以快速降低川崎病患者的单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α、IL-2和IL-6水平。最新研究显示，川崎病患者应用IVIG治疗后，GC受体核受体4A亚家族成员2的表达增加，故GC与IVIG联合使用可进一步加强抗炎作用[18]。这些研究表明，GC通过抑制相关细胞因子的产生和释放，从而抑制或降低川崎病的炎症反应，减少CAA的发生。

1.1.2炎症细胞 急性川崎病患者B细胞和CD8+T细胞均出现活化现象。B细胞活化因子(B cell-activating factor，BAFF)是B细胞活化和分化的重要细胞因子。在自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮和干燥综合征)中，BAFF的表达水平较高，是治疗干预的靶点。川崎病患儿的BAFF表达水平升高可能与急性川崎病中抗体分泌细胞百分比增加有关，IVIG治疗后BAFF水平下降[19]。也有研究发现，GC可以明显降低BAFF水平[20]。Ye等[21]分析了川崎病的T细胞活化情况，发现人类组织相容性抗原DR阳性的T细胞/CD8+CD69+T细胞比值可作为预测IVIG敏感性指标。GC能够抑制CD8+人类白细胞抗原DR+T细胞活化，进而达到抗炎效果。GC通过抑制B细胞、T细胞的活化和分化，初始治疗即可起到很好的抗炎作用。

1.1.3核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3) NLRP3是一种含有多种蛋白组成的复合体，可被细菌、病毒等病原体激活，也可被体内自身产生的“危险信号”激活，可以调节强效的炎症细胞因子IL-1β的释放和诱导程序性的细胞死亡——细胞凋亡。NLRP3炎症小体可由NLRP3、与凋亡相关斑点样蛋白、胱天蛋白酶1(caspase-1)相互结合形成，caspase-1也称为IL-1β转换酶。Anzai等[22]研究发现，NLRP3炎症小体在川崎病中有非常关键的作用，实验通过研究NLRP3炎症小体在由白色念珠菌水溶物诱导的川崎病小鼠模型中的作用，发现NLRP3炎症小体对于白色念珠菌水溶物诱导的血管炎是必需的，给予白色念珠菌水溶物可以诱导产生IL-1β，激活caspase-1、白细胞浸润和在主动脉根部、冠状动脉中的纤维化改变，IL-1β、NLRP3和凋亡相关斑点样蛋白缺乏时显著抑制这些作用。NLRP3的激活主要通过激活Toll样受体4信号转导通路，进一步激活核因子κB，而NLRP3炎症小体的形成与K+外流、溶酶体破坏以及线粒体反应性氧化物的产生有关，GC可以抑制核因子κB的磷酸化，从而抑制NLRP3炎症小体激活、下游caspase-1的成熟剪切、IL-1β分泌，同时还可以稳定溶酶体膜防止K+外流，干预川崎病的炎症反应[23]。

1.1.4基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) MMPs是一种降解酶，通过破坏细胞外基质蛋白(如冠状动脉弹性蛋白)在血管重建中发挥重要作用。另有研究表明，MMPs参与CAA的形成，川崎病患者血清中MMP-9水平升高，与人主动脉瘤的形成有关[24]。然而，川崎病中MMP-9在炎症性和非炎症性CAL中均上调。在CAA中，MMP-2可能更有选择性地上调[25]。据报道，川崎病和CAA的形成在不同程度上与MMP-3、MMP-11和MMP-13有关，但GC可以通过介导血管内皮金属蛋白酶抑制因子-1表达上调，降低MMP的活性从而保护血管内皮，改善CAA的预后[26]。

1.1.511β-羟基类固醇脱氢酶(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD) 11β-HSD是GC的代谢酶，可以调节GC在各个局部组织器官中的水平，其中11β-HSD1能使无活性的氢化可的松转化为有活性的氢化可的松，11β-HSD2的作用则相反。有研究通过检测11β-HSD的水平观察内源性GC在川崎病中代谢的特点，发现川崎病急性期11β-HSD1水平明显升高，而随着病情进展11β-HSD1的水平逐渐降低，急性期11β-HSD1表达上调可增强GC活性，因此有学者提出在川崎病治疗早期适当补充外源性GC，可有效抑制炎症反应[27]。进一步研究发现，在IVIG抵抗患儿中，11β-HSD1上调失败可能是导致炎症反应持续存在的原因[5]。这些研究表明，川崎病无论在急性期还是在IVIG抵抗中，11β-HSD1均起到重要作用，这些作用与GC密不可分，所以川崎病初始治疗和IVIG抵抗时均可通过补充外源性GC发挥良好的治疗作用。

1.2内皮细胞损伤

1.2.1血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF也称为血管通透性因子，是血管生成和血管通透性的重要调节因子。川崎病以系统性血管炎为特征，血管通透性增加，提示VEGF可能在川崎病中发挥作用。VEGF在川崎病急性期明显升高(包括皮疹、手足硬肿时期)，即使在这些表现消退之后仍然处于较高水平，其不受IVIG治疗的影响，与血清白蛋白和C反应蛋白水平也无关。川崎病急性期，VEGF可能因转化生长因子-β1上调而增加，并参与川崎病局部血管的高通透性过程。GC可抑制VEGF 信使RNA的表达，下调血清VEGF的表达，从而抑制川崎病急性期的各种反应，起到治疗作用[28]。

1.2.2细胞黏附分子(cell adhesion molecule，CAM) CAM是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础，根据结构特点其可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏蛋白家族，此外还有一些尚未归类的CAM。上述CAM引起炎症细胞黏附于血管内皮细胞表面，并进入细胞膜内，从而激活补体损伤内皮细胞，川崎病急性期可溶性P选择素、E选择素水平升高，合并CAL时升高更为明显。GC可以抑制CAM的活性，发挥减轻血管内皮损伤的作用，在川崎病急性期起治疗作用。

1.3IVIG抵抗 CAL在IVIG无应答者中更为常见，研究发现，IVIG抵抗的川崎病患儿治疗前血清中的IL、TNF-α等炎症因子水平明显高于IVIG反应型患儿。治疗后，IVIG反应型患儿的TNF-α水平明显降低，而在IVIG抵抗的川崎病患儿仍保持较高水平[29]。所以，IVIG无反应型川崎病炎症因子释放过多，血管内皮损伤更重，更易形成CAL。对于预测IVIG无反应的川崎病患儿，应及早有效控制其炎症反应，若炎症因子明显增加，IVIG相对剂量不足，应采用IVIG联合GC治疗。GC可以有效弥补IVIG抗炎作用的不足，在血管发生重构前抑制炎症反应，改善CAL预后，降低CAA的发生率。

2 GC与川崎病治疗

最初，多数学者对GC在川崎病中的治疗作用持否定态度[30-31]。Kato等[31]研究发现，单纯口服泼尼松龙组17例川崎病患儿中11例(64.7%)并发CAA，而单用阿司匹林组CAA的发生率仅为11%，故认为川崎病患儿使用GC会增加CAA的发生率。此观点在很长时间内占据了主导地位，且尼尔森儿科学声明“GC是川崎病的禁忌证”，虽然GC有促进血栓形成的风险，但与阿司匹林合用可降低CAA的发生风险[32]。

2.1GC在IVIG抵抗初始治疗中的应用 使用GC获益最大的为IVIG抵抗川崎病患儿，在川崎病治疗开始前预测IVIG无反应者，选择高风险患儿应用GC，或能更好地改善预后[33-34]。IVIG抵抗的高危因素包含低蛋白血症、转氨酶升高、血小板减少等，许多学者建立了综合评分系统，但目前尚无公认的标准。日本常用的评分系统包括Egami评分、Sano评分和Kobayashi评分，其灵敏度分别为78%、86%和77%，此方法适用于亚洲人群，但经试验发现并不适合欧美人群[7]。北美将冠状动脉基础Z值作为预测CAA风险的参考指标，若Z值≥2则考虑与CAA形成的关系密切，将来可能会通过基因检测来预测CAA高风险的发生[1]。Ogata等[35]为进一步证实GC对于IVIG抵抗患儿有益进行了一项前瞻性、随机试验，结果显示GC治疗方案较单纯IVIG具有明显优势，可迅速减轻炎症反应并退热，减少补救治疗，预防CAL的发生，且未增加不良反应的发生。此研究与其他研究结论存在差异的原因为GC给药的持续时间不同，此研究中，泼尼松龙应用的中位时间为21 d，川崎病是一种自限性疾病，其自然病程持续2～3 周。因此，在严重川崎病患儿治疗中，GC应用的时间依赖性可能比剂量依赖性更为重要。随后一项多中心、前瞻性的队列研究再次证实了对于预测IVIG抵抗者，GC联合IVIG治疗可降低IVIG无应答率和CAL的发生率，且发现对于初始治疗前已出现CAL者，初始联合GC治疗与追加IVIG、GC或英夫利昔单抗补救相比，CAL的预后并无明显差异，故认为治疗开始前已出现CAL者初始治疗中加入GC并未增加CAL的风险[36]。

2.2GC在CAL中的治疗作用 CAL是川崎病防治的重点，通过评估GC的治疗作用，发现GC对于CAL的发生有一定的保护作用。Inoue等[32]实施了一项更为严谨的前瞻性随机对照研究，发现IVIG联合GC组(90例)CAA的发生率低于单纯IVIG组(88例)(2.2%比11.4%)，且联合GC治疗组发热持续时间短、C反应蛋白下降快、初始治疗失败率较低。GC获益在一定程度上取决于炎症的持续时间，急性炎症时间的缩短可能是CAA发生率降低的主要原因。该研究较Kato等[31]试验设计更为合理、结论更具说服力，且在研究中同时接受GC联合阿司匹林组并无一例出现CAA，所以GC在川崎病治疗中的作用需要重新认识。Newburger等[37]研究认为，GC可能对IVIG抵抗和CAL风险升高的川崎病患儿有益。

3 GC的剂量、剂型和使用时机

3.1剂量、剂型 在各项研究中，GC剂型、剂量和疗程的选择各有不同。常用的GC初始治疗包括泼尼松龙、地塞米松和甲泼尼龙等，应用泼尼松和甲泼尼龙较多，应用地塞米松的相关研究较少。泼尼松剂量多采用1～2 mg/(kg·d)；甲泼尼龙多选择20～30 mg/(kg·次)的冲击治疗[37]。Newburger等[37]和Inoue等[32]研究得出不同结论，不排除与GC的剂型和剂量不同有关。Lim和Jung[38]在川崎病患儿的初始治疗中加入了地塞米松，发现联用地塞米松组可以缩短热程，且可以降低IVIG抵抗的发生率。一项回顾性研究发现，GC对于IVIG抵抗低风险和高风险川崎病患儿同样有益，高风险患儿获益更多，但GC单次给药并无明显疗效[33]。

Okubo等[39]研究发现，与常规剂量GC相比，冲击治疗未明显改善预后，且会增加GC药物不良反应的发生，并认为4 mg/(kg·d)以下的GC就能预防CAL发生[36]。对于预测IVIG抵抗川崎病患儿初始治疗，目前研究仍推荐应用普通剂量GC，逐渐减量，应用2～3周，此疗程应用与川崎病自限病程更为相符[40]。但因种族差异，日本评分体系应用于欧美人群的灵敏度大大降低，所以对于欧美人群预测IVIG抵抗患儿应用GC的疗程和剂量仍需进一步研究。GC作为IVIG首次治疗失败后的补救治疗，目前也无统一治疗方案，冲击治疗或是应用普通剂量GC同样面临选择。

3.2给药途径与时机 不同给药途径的临床效果不同，杨莹和张静[41]进行的回顾性研究发现，静脉滴注序贯口服GC与单纯口服GC相比，CAL发生率无明显差异，但序贯治疗较单纯口服GC血栓的形成风险更高，所以推荐口服GC。且江佳峪等[42]研究发现，激素治疗IVIG无反应型川崎病患儿具有良好的近期和远期疗效，但口服途径优于静脉滴注序贯口服。以上研究表明，GC的使用途径对疗效有一定影响，口服疗效更佳。对于GC应用时机的选择，川崎病发病后7～9 d是CAL的发展早期，此阶段大量炎症细胞聚集于受损的冠状动脉，释放炎症因子破坏血管弹力层，形成CAA，所以应在病理改变不可逆转之前早期控制炎症反应，才能有效预防CAA的形成。李华斌等[43]通过Meta分析发现，若川崎病治疗开始应用GC抗炎治疗时间较晚，CAL发生率仍然较高，所以提示川崎病早期诊断和早期开始抗炎治疗是预防CAL的关键[40]。这些研究为初始治疗选择GC提供了临床依据。

4 小 结

川崎病是一种儿童常见的系统性血管炎，在患病10 d内给予标准化治疗的患儿中，仍有3%～5%出现CAL，IVIG抵抗者出现CAL的风险更高，临床评分系统可用于早期识别IVIG无反应者，川崎病治疗的关键在于尽快抑制急性炎症，防止CAL的发生。同其他血管炎一样，GC在川崎病中的治疗作用已被逐渐认识和肯定，不但可以作为首次IVIG治疗失败的补救措施，还可以用于重症川崎病的初始治疗。大量研究发现，在川崎病标准治疗方案中早期加用GC抗炎治疗可降低CAL发生率，有效降低IVIG抵抗的发生率，使IVIG抵抗患儿受益[32,44-45]。相比再次应用足量IVIG的昂贵费用，初始联合GC可大幅度降低医疗成本和输注血制品的相关风险，并缩短住院时间、减少住院费用。对于预测为IVIG抵抗的川崎病患儿，现有证据推荐早期使用GC，但不推荐单次冲击剂量的治疗。随着对GC治疗川崎病限制的突破，GC是否可以成为IVIG的替代，或者降低IVIG剂量的手段，还需更多研究提供支持。