星状神经节阻滞治疗更年期潮热的研究进展

余欢，薛朝霞，陆谛

(1.山西医科大学麻醉学系，太原 030001； 2.山西医科大学第一医院疼痛科，太原 030001)

潮热是更年期女性最常见的症状，表现为短暂的热、出汗、脸色发红、焦虑和持续15 min左右的寒战感觉，出汗一般发生在头部、颈部、胸部和上背部[1]。潮热影响超过3/4的中年妇女，症状一般持续5～7年，有些妇女的症状持续时间超过10年或15年[2]。潮热与生活质量下降、情绪低落、睡眠紊乱甚至记忆力下降有关，严重、频繁的潮热是患者寻求治疗的主要原因[3]。手术或乳腺癌治疗所致的更年期潮热较自然绝经妇女更为严重和持久。潮热存在一定的种族差异，其中白人女性患病率最高，中国和日本女性患病率最低[4]。目前，用于缓解潮热的治疗方法较多，但是疗效参差不齐，激素替代治疗是潮热最有效的治疗方法，但由于其有诱发子宫内膜癌和乳腺癌的风险且对于乳腺癌、冠心病病史、既往静脉血栓栓塞事件、短暂性缺血发作或既往脑卒中、不明原因阴道出血、高危子宫内膜癌、活动性肝病的女性为禁忌证[5]，故人们开始寻求非激素治疗。非激素治疗主要包括药物治疗和非药物治疗，药物治疗在缓解潮热的同时带来严重不良反应以致许多患者拒绝使用，星状神经节阻滞(stellate ganglion block,SGB)属于非药物治疗的一种，Haest等[6]发现，SGB能够有效缓解潮热且不良反应较少。SGB不仅能缓解自然绝经相关潮热，还能有效缓解人工绝经(手术或放化疗)所致潮热。尽管SGB是有创操作，然而随着影像学技术的发展，超声引导下的SGB已逐步替代传统盲法，进一步减少了不良反应的发生。现就SGB治疗更年期潮热的相关研究进行综述。

1 潮热的机制

目前，关于潮热的确切机制尚未完全阐明，学者们提出了不同的学说，其中较为接受的是Freedman[4]提出的热中性区变窄学说，该学说认为在人体这样的恒温动物中，核心温度是在出汗和血管舒张的上阈值以及发抖和血管收缩的下阈值之间调节的，在这些阈值之间是一个热中性区，该区域是不引起热调节反应的温度范围。通过环境加热和冷却法测得伴和不伴潮热女性的热中性区分别为0.0 ℃和0.4 ℃。在有潮热症状的更年期女性中，核心温度升高作用于一个非常狭窄的热中性区，从而触发潮热。研究发现，雌激素、5-羟色胺、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、下丘脑Kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin,KNDy)信号系统、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)参与潮热的调节[1]。①雌激素：潮热表现为下丘脑水平的热调节功能障碍，并由雌激素水平下降引起[7]。Lipov等[8]阐明了潮热是由雌激素降低触发的复杂化学级联反应:更年期雌激素减少使NGF水平升高,进而导致大脑皮质交感神经萌芽和去甲肾上腺素含量增加，潮热发生。②下丘脑KNDy信号系统：研究表明，KNDy神经元在调节促性腺激素释放激素神经元中起主导作用,KNDy神经元投射到视前正中区并控制促性腺激素释放激素的分泌[9]，视前区是下丘脑的关键热调节中心。研究发现，KNDy神经元表达雌二醇受体和孕酮受体，而促性腺激素释放激素神经元不表达，因此，KNDy神经元被认为是生殖系统反馈回路的中心节点[10]。卵巢合成的类固醇激素缺乏负反馈，导致位于漏斗状核内肥大的KNDy神经元过度活化，神经激肽B和Kisspeptin过度分泌，进而促使促性腺激素释放激素大量分泌。随后，促性腺激素释放激素的升高致使促黄体生成素含量增加和潮热的发生[9]。③CGRP：CGRP的急性释放与更年期潮热的发病有关，注射CGRP会引起皮肤潮红，温度升高，在雌激素缺乏状态下这种反应可能会增强[11]。研究发现，卵巢激素缺乏会降低内源性循环CGRP，导致CGRP受体上调，而高CGRP受体密度，特别是在血管中增强了这种神经肽的刺激作用，以提高绝经后妇女在潮热期间的皮肤温度[12]。④5-羟色胺和去甲肾上腺素：绝经后5-羟色胺水平下降50%，与雌激素水平下降相对应，雌激素可刺激5-羟色胺的产生并恢复其水平。5-羟色胺的降低可导致去甲肾上腺素水平升高，而去甲肾上腺素可扰乱下丘脑的温度调节[11]。⑤NGF：更年期雌激素的减少使NGF增加，增加的NGF从脑内逆行输送至星状神经节导致交感神经远端萌发和去甲肾上腺素增加，潮热发生[8]。

2 星状神经节、SGB

1920年临床工作者们通过向星状神经节及周围组织注射局部麻醉药达到治疗的目的，该方法称为SGB[13]。目前，SGB临床应用广泛，不仅用于三叉神经痛、带状疱疹性疼痛、癌性疼痛等疼痛性疾病的治疗，还用于非疼痛性疾病的治疗，如心绞痛、急性脑梗死、心律失常等心脑血管疾病，高血压、糖尿病、甲状腺功能亢进、原发性痛经等内分泌疾病和复杂性区域疼痛综合征、更年期综合征等自主神经功能紊乱疾病。

星状神经节呈不规则的星形，由颈下神经节和第一个胸神经节融合形成，有时由其后的胸神经节参与组成。它位于第7颈椎横突的底部和第一肋骨的颈部，皮肤、皮下组织、颈阔肌、颈筋膜、胸锁乳突肌和颈动脉鞘位于星状神经节前方，肺尖位于星状神经节的前下方，第7颈椎椎体、食管、气管、胸导管、喉返神经和甲状腺位于星状神经节的内侧，后外侧结构包括前斜角肌、膈神经、臂丛、椎动脉和长颈肌，由于手术过程中可能损伤邻近的关键结构，使传统SGB操作具有一定风险。伴随影像学技术的发展，超声引导下SGB的运用大大减少了传统穿刺法的缺点。SGB是一种腔室阻滞技术，将局部麻醉药注射至星状神经节及其周围区域，以阻滞星状神经节以及位于该腔室中的交感神经节前和节后纤维及其所支配区域(头面颈、上肢及胸内的多个器官组织)。星状神经节的阻滞作用主要包括中枢神经作用和周围神经作用。中枢神经作用是通过调节下丘脑活动维持内环境的稳定而使机体的自主神经系统、内分泌系统和免疫系统保持正常；周围神经作用则通过阻滞交感神经节前、节后纤维而使交感神经纤维所支配区域的血管活动、腺体分泌、肌肉运动、支气管收缩及痛觉传导被抑制，从而治疗相关疾病[14]。

3 SGB治疗潮热的机制

目前有关SGB治疗潮热的机制尚未完全阐明，但SGB治疗潮热是基于交感神经系统的中断，可能会影响血液流动，并调节大脑温度调节区域的去甲肾上腺素水平[15]。SGB通过阻断支配区域的交感神经使血管扩张、血流量增加、发汗减少，潮热缓解。Kim等[16]研究发现，右侧SGB治疗后对侧前扣带皮质、下丘脑、海马旁回、腹壳核的活动增加，而对侧丘脑、背壳核及同侧尾状核的活动减少。SGB治疗后下丘脑活动的增加对更年期女性激素失衡引起的潮热有一定的治疗作用，因为下丘脑通过调节下丘脑-腺垂体-卵巢轴使雌激素分泌增加，增加的雌激素通过负反馈调节使垂体分泌卵泡刺激素减少，从而改善潮热症状[17]。Freedman[4]认为潮热是热中性区变窄所致，这使得体温调节变得困难。更年期女性出现潮热时，热中性区没有或很窄。因此，尾状核的失活可能是SGB治疗潮热有效的原因。此外，尾状核可能由于受到多种环境压力的刺激而处于交感神经兴奋状态，SGB可暂时降低交感神经刺激的压力，恢复正常状态。同时还发现，被SGB抑制的丘脑也参与了连接交感神经张力的中转中心，SGB治疗后神经节的交感神经张力被阻断和去甲肾上腺素水平降低可能导致丘脑活动的减少，而丘脑负责将传入的神经元信号发送到皮质区，表明SGB治疗可能与维持体内平衡的交感信号通路有关，因此潮热得以缓解。更年期增加的NGF从脑内逆行输送至星状神经节导致交感神经远端萌发和去甲肾上腺素增加，潮热发生。而SGB可降低NGF水平，从而减少交感神经的生长，导致大脑去甲肾上腺素减少，最终导致过程逆转，缓解更年期潮热症状[8]。

4 SGB治疗潮热的临床应用

基于症状上潮热与多汗症相似，而交感神经切除已被成功地用于多汗症的治疗[18]，SGB治疗潮热的临床应用逐渐增加。Lipov等[19]为6例伴有严重潮热的自然绝经妇女(48～58岁)分别进行了2～3次 SGB，使患者获得了4～48周无症状期，并指出SGB可有效缓解更年期潮热，且重复SGB可更长时间的缓解严重潮热。Lipov等[20]发现，SGB能有效缓解乳腺癌患者的潮热，13例伴有严重潮热的乳腺癌(38～71岁)女性患者被纳入该研究，所有患者给予1～2次SGB，结果显示3个月内潮热频率和夜间醒来次数较治疗前平均分别减少了90%和93%，表明SGB也能显著减少乳腺癌患者潮热及夜间醒来次数和强度。

Guttuso[21]通过系统综述表明，当前研究均是对比SGB治疗前后潮热缓解情况，且SGB治疗潮热的有效率差异较大，因此目前还不能就SGB治疗潮热的疗效得出可靠的结论，亟需一项设有生理盐水(0.9% NaCl注射液)的随机对照试验，以正确评估SGB对潮热的影响。鉴于SGB治疗后潮热得以改善，Walega等[15]首次报道了SGB治疗血管舒缩症状(vasomotor symptoms，VMS)(潮热和盗汗)的随机、假性对照试验，40例伴有中重度VMS的绝经后妇女(30～70岁)分为两组分别接受布比卡因SGB(20例)和生理盐水假注射(20例)，结果表明，两组主观VMS均有所改善且SGB组优于生理盐水假注射组，但客观监测显示生理盐水假注射组的VMS没有改善，而SGB组的VMS明显改善。有其他的试验报道，在随机分配到安慰剂组的女性中，虽然主观VMS有所改善，但客观VMS改善不显著[22]。总之，VMS的显著改善为SGB治疗潮热的有效性提供了进一步的证据，有必要进行更大规模的试验进行验证。研究发现，口服普瑞巴林可有效缓解潮热，Othman和Zaky[23]收集了40例乳腺癌相关潮热的患者，分别给予SGB和口服普瑞巴林治疗，结果表明，与普加巴林组相比，SGB组轻度、中度、重度和总潮热的频率明显下降，即在治疗乳腺癌相关潮热方面，SGB疗效优于普瑞巴林。2013年，美国食品药品管理局批准了帕罗西汀用于更年期潮热的治疗，帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,是美国食品药品管理局批准的唯一一种用于治疗中度至重度潮热和改善睡眠质量的药物[24]。一项关于帕罗西汀有效性的研究显示，与安慰剂相比，帕罗西汀可显著降低潮热的频率和严重程度，表明帕罗西汀是治疗更年期VMS安全有效的药物，当激素治疗不合适或不能耐受时，帕罗西汀应被视为患者VMS的一线治疗药物[25]。Rahimzadeh等[26]通过试验比较了SGB和帕罗西汀对乳腺癌幸存者潮热和睡眠障碍的疗效，结果表明SGB在控制乳腺癌幸存者潮热和睡眠障碍方面与帕罗西汀相同，而且几乎没有并发症。

国内也进行了相关的研究，结果均表明SGB可有效缓解潮热，如王玲玲等[27]对45例更年期潮热患者分别进行了2个疗程的SGB治疗，治疗结束后潮热出汗显著减少且血清雌二醇水平均显著升高，卵泡刺激素水平明显降低。SGB通过调节下丘脑-腺垂体-卵巢轴提高自身雌激素水平从而改善更年期潮热，由于其是自身机体所分泌而避免了外源性激素替代治疗。虽然多项研究对比了SGB与激素替代疗法治疗更年期症状的疗效，但比较两者治疗更年期潮热的研究较少，亟需大量高质量研究进一步验证，为更年期潮热患者提供更加有效且不良反应少的治疗方法。

5 SGB的并发症

与SGB相关的并发症主要为局部结构的破坏、麻醉药物进入错误的空间、SGB引起的自主神经失调等[28]。①局部结构的损伤：由于星状神经节与许多关键结构毗邻，SGB过程中可能误伤这些重要组织。若针尖损伤血管，可导致出血和血肿，损伤脊髓、椎间盘出现脊椎骨髓炎、椎间盘炎，刺破胸膜发生气胸。②麻醉药物进入错误的空间：麻醉药误入颈动脉、颈静脉出现局部麻醉药中毒，误入椎动脉导致意识丧失，误入硬膜外腔注射、蛛网膜下腔注射发生呼吸困难、呼吸骤停[29]，喉返神经被阻滞可出现短暂或持续的咳嗽、声音嘶哑和吞咽困难[30]，臂丛麻痹可出现上肢肌肉无力麻木。③SGB引起的自主神经失调：与自主神经系统相关的各种不良事件，包括偏头痛、视觉幻觉和上睑下垂[28]。SGB是一种常见的有创操作，越来越多地运用于临床，虽然其可出现以上并发症，但发生率极低。传统的基于体表标记的SGB的严重并发症发生率为0.17%，随着超声、CT等引导下SGB的运用，并发症发生率将进一步降低[31]。

6 展 望

随着人类寿命的延长，潮热影响着越来越多的更年期妇女，而乳腺癌相关潮热较自然绝经所致潮热更为严重，严重影响更年期女性的生活质量。尽管潮热最有效的治疗方法为激素替代治疗，但由于其有诱发乳腺癌和子宫内膜癌的风险，严重限制了临床应用，与此同时，可乐定、加巴喷丁、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂等非激素治疗药物使用增加，然而由于这些药物严重的不良反应(如定向障碍、嗜睡、失眠、恶心、头痛、头晕、便秘、口干和水肿[32])，许多患者拒绝使用。虽然SGB可有效缓解潮热且不良反应少，但仍需要多中心、大样本的随机对照试验以进一步验证其疗效，未来SGB有望成为缓解更年期潮热的有效治疗方法。