诱饵受体3与急性呼吸窘迫综合征关系的研究进展

(1. 右江民族医学院研究生学院2017级，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000；3. 广西壮族自治区卫生健康委员会，广西 南宁 530021)

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)为临床上常见的急危重症之一，炎症反应、细胞凋亡参与其发生发展过程，但发病机制未完全明了。诱饵受体3(Decoy receptor 3，DcR3)又称肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成员6b(TNFRSF6B)，通过其“诱饵”和“非诱饵”作用参与细胞凋亡过程，可能参与了ARDS的发生、发展。本文综述TNFRSF6B在ARDS发生、发展过程中的作用。

1 诱饵受体3的结构与功能

1.1TNFRSF6B的结构与表达 TNFRSF6B属于肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)的诱饵受体家族，为缺乏跨膜结构的分泌型蛋白、分子量33kD、基因M68位人20号染色体的极端端粒(20q13.3)[1]。TNFRSF6B属可溶性诱饵受体，由271个氨基酸构成，N末端由4个富含半胱氨酸的结构域(CRDs)组成，C末端的糖胺聚糖(GAG)结构结合域可以结合并交联硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)[2]。人TNFRSF6B样序列存在于两栖动物、鸟类、其他哺乳动物的基因组内，但鼠类基因组中尚未鉴定出TNFRSF6B直系同源物[3]；TNFRSF6B在人的肝、肺、胃肠道等器官组织低水平表达，在癌症、炎性疾病、自身免疫疾病患者的表达增高[4-7]。

1.2TNFRSF6B的诱饵功能 TNFRSF6B通过中和TNFSFⅡ型跨膜蛋白Fas配体(TNFSF6)、淋巴毒素同源类似物(TNFSF14)和肿瘤坏死因子样分子1A(TNFSF15)，抑制TNFRSF成员Fas、单纯疱疹病毒侵入介质(HVEM)、淋巴毒素-β受体(LTβR)和死亡域受体3(DR3)的活化，调节宿主免疫的潜力，发挥其免疫调节作用。

1.2.1TNFRSF6B与TNFSF6 TNFSF6在T淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞及血管内皮细胞等多种细胞上表达，其结合细胞表面受体Fas，指导死亡诱导信号复合物的形成，致前半胱天冬酶-8寡聚化，启动半胱天冬酶级联反应，并最终激活细胞凋亡。TNFRSF6B的CRDs参与识别TNFSF6不变侧链和骨架，形成TNFSF6:DcR3复合物的结晶结构，与Fas竞争结合TNFSF6，从而中和Fas/TNFSF6通路介导的细胞凋亡[8]。同时，TNFRSF6B的GAG结构结合域与HSPG结合并交联，减少树突细胞的凋亡。因此，TNFRSF6B的CRDs和GAG结合结构域被认为有助于肿瘤细胞绕过免疫监视机制，而TNFRSF6B也被视为预测癌症转移的潜在生物学标志物[4，9]。

1.2.2TNFRSF6B与TNFSF14 TNFSF14由活化的T淋巴细胞表达，是HVEM/TR2和LTβR的配体，前者表达于T细胞表面，可将共刺激信号转导到细胞中，因此TNFSF14可通过结合HVEM调节T细胞反应，促进后者增殖和淋巴因子的产生，进而诱导细胞凋亡[10-11]；LTβR在淋巴组织发育过程中发挥作用，TNFSF14是LTβR的原始配体，TNFSF14/LTβR轴参与哺乳动物机体防御感染和自身免疫性疾病的形成[12]。而TNFRSF6B可紧密结合TNFSF14并抑制其与HVEM/TR2及LTβR的相互作用，炎症反应期间TNFRSF6B的上调可以发挥负反馈作用以抑制炎症进展[13]。

1.2.3TNFRSF6B与TNFSF15 TNFSF15由抗原提呈细胞(APC)衍生，其功能性受体为DR3，后者介导炎症/免疫应答，因其细胞质区域中含有死亡结构域，可能参与细胞凋亡过程[12]。TNFSF15与DR3结合，为活化的淋巴细胞提供共刺激信号，但也严重影响调节性T细胞的发育和抑制功能。TNFRSF6B与DR3竞争性结合TNFSF15，抑制相关信号传导。

1.3NFRSF6B的非诱饵功能 TNFRSF6B具有强大的免疫调节功能，可作为效应分子直接调节许多细胞类型的活性，但TNFRSF6B如何通过“非诱饵”作用调节宿主免疫尚未完全明确[1]。TNFRSF6B可结晶片段(DcR3.Fc)直接作用于THP-1单核细胞和分化的巨噬细胞，激活细胞信号通路，增加其整合素a4(VLA4)的表达，促进巨噬细胞聚集、黏附和增殖，减少细胞凋亡[13]。此外，DcR3.Fc可通过与表面分子结合，调节巨噬细胞及树突状细胞(DC)活化、分化，诱导巨噬细胞分化成M2表型，调节DC促T细胞分化成Th2表型，诱使单核细胞分化成破骨细胞，并增加单核细胞黏附[14]。TNFRSF6B可通过靶向抑制NF-κB的活化来调节TLR2介导的B细胞增殖活化[15]。

2 TNFRSF6B与炎性疾病

TNFRSF6B在各种急慢性炎性病症中表达上调，尤其在一些全身性炎症性疾病中，如MPO-ANCA相关的肾血管炎[16]、特发性肺纤维化[17]、炎性肠病[18]、哮喘[19]、脓毒血症[20-21]等。TNFRSF6B水平的升高可能与炎症进展、相关预后相关，在炎症反应过程中，可能通过抑制受感染细胞/病灶区域的Fas/TNFSF6依赖性细胞凋亡及抑制T细胞反应来促进炎症进展。

在脓毒血症小鼠模型，TNFRSF6B通过促进抗炎因子分泌和下调炎症因子的表达，显著抑制炎症反应，减少胸腺和脾脏淋巴细胞凋亡，提高脓毒血症小鼠存活率[22]；脓毒症患者发病早期的TNFRSF6B水平显着增加，敏感性甚至高于降钙素原(PCT)，是脓毒症潜在的诊断生物标志物及预后评估指标[23]。在体外培养人肝细胞株构建的肝纤维化模型中，过表达TNFRSF6B可显著降低肝细胞的凋亡率，其机制可能与TNFRSF6B调控TNFSF6、 α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子-β(TGF-β)的表达相关[24]。在气管内滴注博莱霉素(BL)构建的肺纤维化动物模型中，经TNFRSF6B干预的大鼠肺纤维化程度显著低于未干预组，推测TNFRSF6B是通过抑制 TGF-β的表达或释放发挥作用[25]。动物实验证实TNFRSF6B可有效减弱甲型流感病毒(IAV)诱导的巨噬细胞促炎细胞因子和趋化因子的分泌，减轻了肺部浸润并降低了死亡率[14]。因此，通过TNFRSF6B调节巨噬细胞分化可能成为减轻急性肺损伤(ALI)和增强宿主存活的新策略。

3 TNFRSF6B与ARDS

ARDS可源自直接肺内损伤或全身炎症反应如重症急性胰腺炎、脓毒血症、弥散性血管内凝血等间接导致的肺内损伤，发生发展的基础被认为与“爆发性”、“瀑布性”炎症反应密切相关。Fas/TNFSF6轴介导的细胞凋亡途径参与调节肺上皮细胞更新的速率[26]，TNFSF6诱导的细胞凋亡和肺部炎症被认为在ARDS的发病机制中起重要作用[27-28]。TNFRSF6B因具备阻断TNFSF6的能力而备受关注。

诱饵受体3类似物(decoy receptor 3 analogue，DcR3-a)可减轻TNFSF6诱导的小鼠肺内炎症，减轻肺泡内中性粒细胞浸润以及支气管肺泡灌洗液中的炎症介质的产生，抑制了炎症反应，说明TNFRSF6B在肺损害过程中对肺有一定的保护作用[29-30]，表明其作为治疗剂在TNFSF6诱导肺部炎症中具备潜在用途。值得注意的是，由实验性TNFSF6诱导的ALI/ARDS动物模型仅代表了肺脏局部炎症，不一定能反映ARDS中潜在的全身性炎症反应。有研究显示，DcR3-a阻断肺中Fas/TNFSF6系统可改善肺炎球菌性肺炎小鼠的细菌清除率，但不能阻止细菌从肺向脾脏的传播[31]，表明DcR3-a在实验小鼠中对局部炎性疾病的保护作用以及对全身炎症感染的非保护作用。提示TNFRSF6B在人类ARDS中的差异作用和作用的潜在机制值得进一步研究。

连续监测原发于肺部细菌感染或肺结核的ARDS患者发病后血中TNFRSF6B浓度，分析第28 d的存活组与非存活组状况，发现无论患者APACHEII评分得分如何，非存活组患者TNFRSF6B表达水平均更高，且与多器官功能障碍和呼吸机依赖性密切相关；从诊断敏感性看，与外周血其他炎性标志物如血浆可溶性髓细胞触发受体-1(sTREM-1)、TNF-α和IL-6相比，TNFRSF6B敏感性更高，可在发病第1周的所有时间点区分存活者和非存活者。高TNFRSF6B表达水平提示感染性病因的ARDS患者预后不良，TNFRSF6B可独立预测感染性病因的ARDS患者的28天死亡率[32]。也有学者认为，TNFRSF6B表达水平高提示ARDS预后不良，ARDS患者早期血清TNFRSF6B水平可预测MODS发生风险，但相关灵敏度较低，且无法区分肺内、外源性ARDS[33]。

4 展望

TNFRSF6B作为一种多向性免疫调节因子，既可以调节巨噬细胞分化和炎性细胞因子和趋化因子的分泌，也可以作为免疫监视和免疫调节系统的一部分，参与抗炎反应/促炎反应平衡的调控。ARDS患者血清中TNFRSF6B的异常升高为解决ARDS 的早期诊断难题提供了新思路，但因TNFRSF6B在ARDS发生、发展中的机制仍未完全明了，其表达对预测ARDS结局的实际意义仍需进一步探索和研究。