IL-22与呼吸系统疾病相关的研究进展

(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院儿科，广西 百色 533000)

白细胞介素-22(interleukin-22，IL-22)属于白介素10家族的一个成员，是在2000年Dumoutier L等[1]使用IL-9刺激小鼠淋巴瘤细胞时发现的不同于Th1、Th2、Th17的一种新型细胞因子。IL-22的生物学作用与细胞因子的环境相关，在不同的疾病、不同疾病阶段中发挥不同的作用，临床发现IL-22作用于与外界相通的上皮细胞，影响上皮细胞的再生及屏障功能，研究发现IL-22与自身免疫性疾病、皮肤病、消化系统及呼吸系统等疾病的发生、发展及预后密切相关，因其功能复杂多变，成为近年研究的热点，在呼吸系统IL-22与特发性肺纤维化、哮喘、肺结核、急性肺损伤等相关，但其作用机制仍不确定，本文就IL-22在特发性肺纤维化、细菌性肺炎、支气管哮喘、肺结核、急性肺损伤等呼吸系统疾病中的研究进展综述如下。

1 IL-22生物学特性

人IL-22基因位于染色体12q15上，长度约6 kb，由6个外显子和5个内含子组成，其结构由A、B、C、D、E、F 6个α螺旋组成，最初被命名为IL-10相关T细胞衍生诱导因子(interleukin 10-related T cell-derived inducible factor)，是一种由179个氨基酸组成的蛋白质，与小鼠和人类IL-10细胞因子具有20%以上的同源性[1]；IL-22主要由Th1、Th17、Th22细胞分泌，CD8+T细胞、NK细胞及先天性淋巴细胞也分泌少量IL-22，其作用于如肝、肺、胰、肾、胸腺和皮肤等组织中的非造血上皮细胞及成纤维细胞如黏膜表面的上皮细胞和基质细胞，并调控其再生和屏障功能[2]；IL-22受体是由IL-22R1亚基和IL-10R2亚基组合形成异源性二聚体跨膜受体复合物，IL-10R2在多种组织细胞中均有表达，但IL-22R1主要表达在呼吸道、消化道等黏膜上皮细胞、成纤维细胞及组织细胞中表达，IL-22R1分布限制了IL-22作用范围。受体复合物激活Janus激酶信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路发挥作用，还可以激活p38丝裂原活化蛋白激酶、胞外信号调节激酶、c-Jun氨基端激酶使STAT1和STAT5磷酸化启动下游信号通路[3]；其功能复杂多变，具有抗炎、促炎双重作用，其功能表现主要取决于特定的环境，包括位置、隔离因子的存在和其他细胞因子的相对数量/浓度，位置环境等不同，作用也不尽相同。IL-22主要参与黏膜屏障的保护以及保护宿主免受皮肤、肺和肠道微生物寄生虫的侵害[4]。肺是进行气体交换的重要器官，而肺与外界环境联系主要通过上皮细胞，肺上皮细胞不仅能通过覆盖肺的表面形成物理屏障的作用，还能抵抗病原体入侵，并启动环境和机体免疫系统之间复杂相互的作用，在呼吸系统中，IL-22通过调节肺上皮细胞的功能以及诱导上皮细胞生成、调节局部免疫反应的分子。

2 IL-22与呼吸系统疾病相关性

2.1IL-22与特发性肺纤维化 特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性肺间质疾病，病情进行性进展导致肺功能逐渐下降，最后多因呼吸功能衰竭死亡，病死率高，预后差。至今为止，该病治疗仍以应用糖皮质激素为主，无特效治疗方法。特发性肺纤维化与多种炎症因子及免疫反应相关，IL-22通过介导炎症、免疫调节参与特发性肺纤维化的病理生理过程。马雪梅等[5]研究发现IPF患者外周血Th22细胞和血清IL-22水平明显高于对照组，说明Th22细胞及IL-22可能在特发性肺纤维化的发病过程有不可忽视的作用，经应用糖皮质激素治疗后，Th22细胞、IL-22水平明显下降。Liang M等[6]发现博来霉素诱导的肺纤维化小鼠，肺组织中IL-22水平显著下降，应用重组IL-22后小鼠肺纤维化上皮-间质转化现象抑制，改善细胞受损，说明IL-22在肺纤维化中起治疗作用，也为IL-22在肺纤维化的免疫治疗提供新的思路。Bayes HK等[7]研究发现IL-22在成人肺囊性纤维化的肺上皮细胞产生，在小鼠模型中IL-22对肺囊性纤维化病人铜绿假单胞菌感染无关，但发现IL-22可以使肺纤维化小鼠体重减轻，然而营养不良严重影响肺囊性纤维化患者生存及生活质量，说明IL-22与肺囊性纤维化预后相关。Th17细胞可以分泌IL-22、IL-17，研究发现Th17细胞如IL-17等通过释放促炎因子表达，招募中性粒细胞导致组织损伤，IL-17参与肺纤维化发生发展过程。Galati D等[8]研究发现Treg/Th17细胞失衡，导致肺部胶原纤维增生及免疫炎症反应，导致特发性肺纤维化。不仅在呼吸系统，研究发现IL-22通过介导炎症，损伤修复，及调节细胞增殖、分化及凋亡过程，在糖尿病肾病、肝纤维化、胰腺纤维化等多种有关纤维化疾病中发挥重要作用。

2.2IL-22与细菌性肺炎 肺炎是儿童常见病，也是全球5岁以下儿童的首位死因，占5岁以下儿童死亡人数的16%。肺炎的严重程度取决于宿主抵抗感染的能力和对微生物毒力作用之间的相互作用。呼吸道上皮细胞在肺部屏障中起重要作用，其免疫作用的强弱关系到肺部疾病的严重程度。IL-22和其他IL-10家族细胞因子能促进上皮细胞各种趋化因子的表达，这些趋化因子可能有助于将白细胞招募到感染部位，并发挥抗感染作用[9]。Trevejo-Nunez G等[10]研究发现在肺炎链球菌感染的小鼠模型中，IL-22通过诱导IL-6、IL-23及干扰素α等抗炎因子的表达从而减轻小鼠肺炎链球菌感染，而IL-22基因敲除的小鼠肺炎链球菌感染明显加重，给予重组IL-22后感染明显减轻，说明IL-22在肺炎链球菌感染中具有抗炎作用。Barthelemy A等[11]研究表明在甲型流感感染后继发肺炎链球菌感染模型中，经过应用外源性重组IL-22，其可增强黏膜屏障功能并阻止甲型流感病毒感染的小鼠单核细胞的聚集，从而减少继发细菌感染，对机体具有保护作用。Abood RN等[12]研究发现IL-22通过上皮完整性和抗微生物肽的诱导促进肺中的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌宿主防御，在流感感染后继发细菌感染，IL-22结合蛋白(IL-22 binding protein，IL-22BP)破坏上皮屏障功能和减少脂质运载蛋白2表达，加重细菌感染，因此通过抑制IL-22BP活性，维持肺内上皮的完整，成为严重细菌感染中免疫治疗的新途径。同样，Broquet A等[13]在铜绿假单胞菌感染小鼠模型中发现，IL-22缺失可导致肺部感染加重，而在应用重组IL-22或中和IL-22BP，IL-22增多可调节肺中性粒细胞聚集增加，保护肺上皮细胞，减轻铜绿假单胞菌感染小鼠的肺部病变。Van Maele等[14]研究发现肺黏膜在稳定状态下含有ILC3，在急性肺炎链球菌肺部感染时，ILC3可通过DCs和myd88依赖信号传导途径被激活产生IL-22，应用Toll样受体5激动剂鞭毛蛋白刺激肺ILC3产生IL-22，而减轻肺炎链球菌感染。在C57BL/6小鼠肺炎模型中，表达蛋白酶Ⅳ的肺炎链球菌和铜绿假单胞菌合并肺部感染可导致肺炎球菌菌血症及更高的死亡率，蛋白酶Ⅳ在体内消耗IL-22，血清中IL-22水平降低，加重肺炎球菌性肺炎[15]。

2.3IL-22与支气管哮喘 研究认为Th1/Th2的失衡被认为是哮喘的主要特征[15-16]。尽管Th2细胞可以解释哮喘的多种特征，但哮喘的异质性和复杂性比Th2细胞要复杂得多。最近研究发现IL-22可能在哮喘的发病机制中有一定的作用，目前仍不明确，特别是IL-22在哮喘中是起促炎或抗炎作用仍在研究阶段[16]。Besnard AG等[17]发现支气管哮喘患者及使用卵清蛋白致敏的小鼠哮喘模型中血清IL-22明显升高，IL-17A能促进哮喘炎症，而在IL-22敲除的小鼠哮喘模型中IL-17A明显升高，但小鼠气道炎症较野生型小鼠减轻，说明IL-22在过敏性气道炎症中能增强IL-17A的促炎作用。Leyva-Castillo JM等[18]研究表明使用OVA皮肤致敏导致血清中IL-22水平显著升高，经皮肤致敏的小鼠比腹腔内致敏小鼠先引起全身IL-22反应，且经鼻内卵清蛋白(OVA)刺激的小鼠肺内IL-22mRNA表达显著增高于应用生理盐水刺激的小鼠，说明IL-22在过敏性气道炎症中有保护作用。Ito T等[19]通过气管内给予屋尘螨(HDMs)诱导过敏性气道炎症，发现IL-22以STAT3依赖性方式诱导来自肺上皮细胞的Reg3γ的表达，从而抑制上皮细胞因子Th2和Th17表达，从而抑制过敏性气道炎症。Lee YT等[20]研究发现口服金针菇免疫球蛋白(FIP-fve)可以显著增加IL-22，抑制IL-17，改善慢性气道炎症和气道重塑，但其机制仍不清楚。徐文鑫等[21]研究发现哮喘急性发作期患者外周血IgE明显高于哮喘缓解期及健康对照组患者，且外周血IgE升高可能与Th17细胞分泌的细胞因子及趋化因子相关，表明哮喘急性发作与IgE介导的变态反应密切相关。Farfariello V等[22]对儿童人群进行的另一项研究显示，与中度哮喘患者相比，慢性重症哮喘患者的IL-22mRNA水平升高，且儿童哮喘患者血清总IgE水平与IL-22 mRNA呈正相关，这些发现表明IL-22与哮喘的严重程度和过敏有关。Johnson JR等[23]推测IL-22可能通过转化生长因子β-1参与支气管哮喘上皮细胞上皮-间质转化。李志等[24]通过检测支气管哮喘患儿外周血IL-9和IL-22较健康儿童水平明显升高，且与哮喘的严重程度相关。

2.4IL-22与肺结核 尽管结核病(TB)通常被认为是一种完全可以治愈的疾病，但每年全球死亡人数仍超过任何其他肺部或其他传染病。结核病的免疫反应复杂，至今尚未完全了解，人类和小鼠模型已经逐渐阐明了许多不同免疫细胞的作用，包括肺泡巨噬细胞、上皮细胞和CD4+T细胞[25]。IL-22是包括肺在内的黏膜表面免疫和炎症的关键调节因子，是T细胞膜表面成熟的细胞因子，通过调节产生效应分子，发挥抗结核菌作用，抑制T细胞表达IL-22，巨噬细胞抗结核作用将会被抑制。在体外结核分枝杆菌感染巨噬细胞模型中，IL-15和IL-23等细胞因子可刺激NK细胞分泌大量IL-22，其能促进吞噬溶酶体的融合，显著增强巨噬细胞对结核分枝杆菌的胞内清除作用，在后期研究中发现IL-22通过上调Rab7表达和下调Rab14诱导钙粒蛋白A(calgranulin A)表达，抑制结核分枝杆菌的胞内生长[26]。叶宁华等[27]研究发现肺结核患者血清中IL-22明显低于健康对照组，特别是结核菌素试验反应阳性患者血清IL-22水平明显低于结核菌素试验反应阴性患者，且肺结核患者经抗结核治疗后血清IL-22水平较治疗前明显增高，与冯龙等[28]研究结果一致。而牛文一[29]研究发现肺结核合并糖尿病患者血清中IL-22水平低于单独患肺结核、糖尿病的患者，同时明显低于健康对照组，经治疗病情好转后血清IL-22水平升高，而经治疗后病情仍进一步恶化者IL-22水平明显下降，说明IL-22参与肺结核合并糖尿病的发病机制，其动态变化可预测病情的变化和转归，从而指导临床治疗。IL-22基因rs17224704位点的多态性与重庆地区汉族人肺结核的易患性可能相关，且呈与发病年龄相关，IL-22 rs17224704位点等位基因T可能是肺结核的保护性基因[30]。

2.5IL-22与急性肺损伤 急性肺损伤在临床工作中也是常见，如果肺损伤不及时处理会导致呼吸衰竭、心力衰竭或继发多器官功能损害，严重会遗留后遗症，相关研究发现IL-22与急性肺损伤有关，Ren W等[31]以小鼠和主动脉夹层患者为研究对象，研究IL-22在主动脉夹层(AD)合并急性肺损伤(ALI)发病中的作用和机制，结果表明IL-22明显抑制了血管紧张素Ⅱ介导的肺微血管内皮细胞(PMVECs)凋亡，下调了STAT3的表达和核内传递，并被AG490完全抑制。Wu Z等[32]研究通过皮下输注血管紧张素Ⅱ诱导急性肺损伤，使肺间质水肿及肺组织出现大量炎性细胞，IL-22通过上调Bcl-2和STAT3的表达激活JAK2/STAT3信号通路，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的PMVECs凋亡和PMVEC屏障损伤，减轻肺的水肿和炎性细胞的浸润，对急性肺损伤具有保护作用。Wang L等[33]利用脂多糖(LPS)诱导建立肺损伤模型，发现进行肺损伤小鼠存CD4+CD25+Foxp3+Treg和Th17细胞失衡，CD4+CD25+Foxp3+Treg降低导致慢性炎症，而在应用脂多糖前给予IL-22或IL-17抗体，结果发现IL-17和IL-22的单克隆抗体抑制Th17细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的募集，增加CD4+CD25+Foxp3+Treg的数量来降低急性肺损伤炎症。Felton JM等[34]发现外源性IL-22可显著抑制LPS诱导的急性肺中性粒细胞炎症，通过PGE2-EP4信号通路调节肺ILC3产生IL-22进而控制急性肺中性粒细胞炎症，而阻断前列腺素E2(PGE2)合成可减少肺ILC3和IL-22的产生，导致肺中性粒细胞炎症的恶化，说明IL-22在急性肺损伤免疫治疗中具有重要作用。

3 展望

目前研究发现IL-22与很多疾病的发生发展有密切联系，IL-22具有抗炎促炎双重作用，在组织中发挥促炎作用还是抗炎作用主要取决于微环境，是否可以通过改变微环境来控制IL-22的作用而达到理想的治疗目的。在实验动物模型中发现，重组IL-22有抗感染及免疫作用，但目前仍不非常明确，而对于IL-22缺乏的疾病是否可以通过补充外源性重组IL-22，从而达到控制及治疗疾病的作用，仍有待深入研究。因此，进一步研究IL-22生物学特性、作用机制，通过分析IL-22的定量、定性作用以及基因分型，揭示其与肺纤维化、支气管哮喘、细菌性肺炎、肺结核、急性肺损伤等呼吸系统疾病发生发展的作用机制及预后的相关性，并成为有效的免疫治疗手段，尚需要进一步研究。