浅谈超声消融对女性生殖内分泌的影响：子宫内膜和卵巢功能的变化

甘静雯，孙爱军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

超声消融(ultrasound ablation，UA)利用超声波的能量无创性地实现病变组织的热消融，在妇产科学尤其是子宫肌瘤的治疗上受到关注，已有大量研究显示UA能够减小子宫肌瘤的体积且能缓解相关症状[1]。而超声波对女性生殖器官有何影响是一个很重要的问题，随着二胎开放、孕妇高龄化等现象的出现，我们需要寻找对生殖功能影响较小的治疗方式。早先利用超声波终止恒河猴妊娠后发现术后恒河猴的生殖细胞、生殖器官等均未受到明显影响[2]。最近临床试验表明，UA不增加自然流产或妊娠并发症，说明UA治疗妇科疾病是有妊娠意愿患者的可选方式[3]。

子宫和卵巢不仅是女性重要的生殖器官，更是参与神经内分泌轴调节的重要环节，完整的子宫内膜以及正常的卵巢功能是女性完成生殖功能必不可少的两个关键因素。由于盆腔空间的有限性，UA治疗妇产科疾病极有可能对邻近目标区域(靶区)如子宫内膜、卵巢造成损伤。本文将围绕UA术对患者子宫内膜和卵巢功能的影响，以及有妊娠意愿的绝经前患者UA术后的妊娠结局情况进行综述。

一、超声消融(UA)概述

UA是通过医学影像技术的引导，利用超声波在软组织中的良好穿透性及其能量沉积性，将体外低强度的超声波聚焦在靶区从而热消融靶组织的一种非侵入治疗技术。其原理是利用超声波的热效应、机械效应、空化效应使体内靶组织、细胞及分子的功能和结构状态产生生物学效应。在计算机的控制下，消融焦点可以经历点、线、面、体的范围变化，精确地将高能量聚集并使靶区的温度瞬间上升至65℃以上从而导致靶组织的凝固性坏死、质膜破碎、蛋白变性、组织间液/细胞间液及气体分子等形成气泡，收缩膨胀以致爆破产生能量导致焦点内的细胞损伤、坏死而焦点外的组织无明显损伤，因此这种技术也叫做高强度聚焦超声 (high intensive focused ultrasound，HIFU)[4]。

自1997年重庆诞生了第一台HIFU设备后，UA治疗技术凭借其创伤小、无须住院治疗、无须麻醉 (仅需少量镇静剂) 、无离子辐射、定位准确和疗效明显等优点越来越受到临床医师的重视[5]。在妇产学科中UA技术的临床运用有着广阔的前景，目前在子宫肌瘤/子宫腺肌病、子宫内膜异位症、慢性宫颈炎以及部分外阴病变的治疗中已取得一定的成果[4]。尽管UA技术的安全性和有效性已经获得了广泛的认可，但仍有一些问题需要深入研究。当声波经过各组织的界面时，会因为各界面的声阻抗不同(反射、散射和折射)，使局部组织吸收一定的能量而引起温度升高，因此在UA治疗妇科疾病的过程中难免会对临近或处于声道场内的非靶向组织造成影响。UA术后常见的并发症如疼痛、皮肤损伤、低热、阴道流液和(或)流血、骶尾及下肢不适等已有诸多报道，但关于UA术对患者子宫内膜以及卵巢功能的影响仍所知甚少，尤其是对处于育龄期且有生育需求的女性而言[6]。

二、UA术后对患者子宫内膜的影响

1.子宫内膜形态学变化：子宫内膜是一种多细胞组织，主要是由腔上皮、腺上皮、间质细胞以及免疫细胞组成，近年来也有研究提出子宫内膜中存在干/祖细胞[7]。月经期间子宫内膜上层的功能层随性激素的变化而脱落，而未脱落的基底层内的内膜干细胞随后分化出新细胞，新细胞在激素作用下增殖形成新的5～7 mm的功能层。当子宫内膜基底层受损或子宫内膜细胞微环境改变时，会造成子宫内膜再生障碍，宫腔粘连甚至形成瘢痕影响受精卵的植入及着床导致女性不孕或反复流产。在UA治疗子宫内膜疾病的过程中，超声通道不可避免地经过子宫内膜，增加了其受到致命热剂量辐照的风险，且超声波作为一种物理因子可以导致子宫内膜腺体结构破坏、上皮细胞微绒毛减少或消失、线粒体以及内质网受损，从而对子宫内膜产生可逆或是不可逆的损伤。如何判断子宫内膜尤其是基底层的损伤程度，成为了评估UA对生殖影响的重要问题。李权[8]根据宫腔镜检查及免疫组化的结果提出UA会造成内膜表面部分缺损、充血及间质水肿，但3个月后可完全消失。肖进蕾等[9]通过超声观察了UA治疗子宫肌瘤术后1个月患者的子宫内膜厚度及三线征形态与健康体检妇女的差异，结果提示UA治疗对子宫内膜形态并无显著性影响(P>0.05)。田仕娟等[10]报道的UA术后24 h内患者子宫内膜基本无损伤的结论与之相一致。但也有部分研究提示UA治疗子宫肌瘤可能会损伤子宫内膜基底层。吴光平等[11]报道了子宫肌瘤患者UA术后阴道排液及月经量异常减少的症状，尽管这些症状均在术后一定时间恢复，但该结果仍提示UA有可能损害基底层，导致子宫内膜再生障碍从而造成月经异常。Kim等[12]回顾性研究发现，经UA治疗粘膜下子宫肌瘤的患者在术后24 h磁共振评估显示43.6%的患者存在子宫内膜损伤，术后12个月时仍有7.7%的患者存在子宫内膜损伤。提示UA治疗粘膜下肌瘤时更易出现子宫内膜损伤，且可能造成基底层的不可逆损伤，导致部分内膜损伤不能在术后一定时间内恢复。以上研究说明UA可能会损伤子宫内膜功能层，但基本保留了子宫内膜的正常形态。

2.子宫内膜血流变化：子宫内膜良好的充血状态是胚胎着床的关键因素，而UA术造成的高热刺激可能引起血管闭塞及坏死[13]。李远明等[14]报道了UA术后3个月患者子宫内膜血流状态无明显改变。赵巧霞等[15]比较了超声消融组(UA组)和宫腔镜/腹腔镜组(对照组)术后3个月患者子宫内膜及内膜下动脉血流等参数，结果显示UA组术后所有指标均显著优于对照组(P<0.05)。以上研究说明UA治疗肌瘤可能不会损伤内膜血流状态，而术后患者子宫内膜供血的改善可能与肌瘤消融坏死排出后内膜血管受到的压迫减小有关。

3.子宫内膜性激素受体变化：以往研究认为，性激素受体在子宫内膜的正常表达是子宫内膜分泌激素及细胞因子等物质的关键因素，而最新研究指出，雌激素受体α(ER-α)也在内膜干细胞(ENSCs)上表达，提示性激素受体的正常表达可以影响ENSCs的再生修复潜能[16-17]。尽管UA术后使得靶区内的激素受体结构破坏、细胞活性丧失，但靶区外0.5 cm、1.0 cm及1.5 cm处的ER及孕激素受体(PR)的表达与治疗前无显著差异，提示UA对靶区外ER和PR的表达无明显影响[18]。在性激素水平不变的情况下子宫内膜仍然对其有良好的反应性，能够正常增生并达到生理厚度[8]。

综上所述，现有的大部分研究均认可了UA治疗的安全性，认为UA治疗不会造成不可逆性的子宫内膜损伤。这可能与育龄期妇女体内正常或偏高的激素水平有关，子宫内膜性激素可以使受损的子宫内膜较快修复。如何规范使用UA从而减少甚至避免其对患者子宫内膜尤其是基底层的损伤，成为了研究者们探索的目标。有学者提出子宫前壁肌瘤UA治疗焦点距离子宫内膜的安全距离应大于18 mm，子宫后壁肌瘤的UA治疗焦点距离则应大于20 mm[19]。早期的UA治疗应多使用超声引导，超声可以通过声像图的灰度变化来判断聚焦位置以及消融效果。然而声像图的清晰度不足、视野有限和无法测温等也局限了UA治疗的稳定性和安全性。而磁共振成像(MRI)实时测温、软组织分辨率高且成像视野较大的优势使其近年来备受重视。MRI能够清晰的显示内膜基底层和子宫肌层最内侧的分界，可以希冀其为基底层的损伤分级提供影像依据[20]。此外，随着子宫内膜干细胞的深入研究，细胞表面标记物的测定也许能在定量评估基底层损伤方面提供帮助[16]。

三、UA术后对患者卵巢功能的影响

1.卵巢超声检测指标的变化：卵巢功能又称为卵巢储备，是指卵巢产生卵母细胞质量和数量的潜能。卵巢功能的维持应从两个方面考虑：卵巢组织是否过多损伤以及卵巢血管是否受到影响。处于狭小盆腔中的卵巢在UA术中可能会受到超声辐照、能量聚集、热传导等影响。由于卵巢对温度变化高度敏感，所以明确卵巢功能是否受损需要实时、准确的评估指标。目前以卵巢超声(卵泡计数、卵巢体积和卵巢基质血流)结果作为评估指标的研究仍比较少，该结果受医师经验影响大，可产生较大差异。有研究通过观察50名子宫肌瘤患者的卵泡数目在UA术后20 d与术前5 d的变化来评估卵巢功能有无损伤，结果显示患者卵泡数目较术前有所下降但并无统计学差异[21]。邓凤莲等[22]通过卵巢动脉彩色多普勒超声检查32例子官肌瘤患者在UA治疗前后的收缩期/舒张末期最大血流速度、阻力指数和搏动指数等参数来比较卵巢动脉血流动力学变化情况，结果显示各参数均无显著变化。超声显像技术的评估结果说明UA不会对卵巢的卵泡数目及血流状态产生明显影响。

2.UA术后患者卵巢激素水平的变化：大多数研究通过比较卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)等激素的变化间接判断UA对卵巢内分泌功能的影响。基础FSH及E2主要反映UA对卵巢损伤的长远结果[23]。AMH仅在性腺中表达，不受下丘脑-垂体-性腺轴和月经周期的影响，能够更早、更准确地反映卵巢功能的变化[24]。Lee等[25]检测了79例子宫肌瘤或子宫腺肌病患者UA术后6个月的AMH变化，发现和术前相比并无显著差异(P>0.05)。刘晓芳等[26]以FSH和E2等作为评估指标随访UA术后6个月至1年的患者，发现和术前相比并无显著差异(P>0.05)。然而，从随访时长上我们不能排除这些研究是否因为患者已经处于卵巢功能恢复阶段从而检测不出显著差异。目前UA治疗对患者卵巢功能的短期影响结论不一，有的研究结果表明UA治疗后可能会对患者卵巢功能造成一定影响，但可良好恢复；也有研究指出短期内UA治疗对子宫肌瘤患者卵巢储备功能无明显不良影响。冯敏清等[27]报道了低年龄组的肌瘤患者的AMH、FSH和INHB水平在UA术后3个月时未恢复，直到术后6个月时才恢复至术前水平，且高年龄组的恢复时间长于低年龄组。Cheung等[28]和王智等[29]均得出肌瘤患者行UA术后第1天血清AMH激素水平无明显变化的结论。

综上所述，现有的队列研究发现UA治疗子宫肌瘤或子宫腺肌病后不会对卵巢功能产生明显的不良影响。然而关于UA对卵巢功能的影响的探究不应止步于此。目前尚缺乏长期随访(>1年)结果，并不清楚UA术后超过1年的患者卵巢功能变化情况。长期随访的结果又如何避免年龄因素的干扰？UA术后卵巢功能暂时性的减低是否具有意义？可逆性复原又有何关键的决定因素？以及超声能量对卵泡质量有何影响？这些将是未来值得关注的方向。

四、UA术后对患者妊娠的影响

1.UA术后对患者妊娠结局的影响：自微创UA技术运用以来，国内外已有较多研究关注UA术后对妊娠结局情况的影响。Keltz等[30]和牟秦巍等[31]对比腹腔镜和开腹肌瘤剔除术，认为UA不仅不影响患者的子宫肌瘤复发率还能提高患者的妊娠率。最近的一项研究指出UA治疗子宫腺肌病后结合辅助生殖技术及个体化治疗，年龄≥35岁组和<35岁组患者的妊娠率比较无显著性差异(P>0.05)，但前者的流产率显著高于后者(P<0.05)[15]。说明非侵入性的UA相对创伤大的肌瘤剔除术有较好的妊娠率，但能否减少不良妊娠结局的发生需要更多研究的深入讨论。王玲等[32]报道了妊娠合并肌瘤患者在UA术后与肌瘤剔除术后的妊娠结局，认为UA治疗并未增加患者的孕期并发症及分娩期并发症，提出影响UA术后妊娠结局的因素包括年龄和术前不孕史，而子宫肌瘤的类型和术后肌瘤体积的变化对妊娠结局无显著影响。Parazzini等[33]的研究结论与之一致。由于UA术后肌瘤并未完全吸收，术后剖宫产率在各文献的报道中差异较大(26.09%～73.81%)，目前仍需更多的临床及基础研究探索UA术后对子宫肌层的影响[15，34]。

2.UA术后对妊娠时间的影响：关于UA术后选择首次妊娠时间的说法不一。邹敏等[35]研究发现UA术后患者首次受孕时间为(5.6±2.7)个月，与张培芹等[36]的报道的(5.4±2.6)个月接近。吴光平等[11]报道的患者平均受孕时间为UA术后(18.6±5.6)个月，同时也提出UA术后1个月即可成功妊娠，提示子宫内膜及卵巢功能最早在治疗后1个月后就可恢复正常。张向南等[37]认为UA治疗子宫腺肌病后如无需辅助治疗3个月即可备孕，满足了患者迫切的生育愿望。UA后子宫内膜和卵巢功能的恢复可能与年龄相关，因此高龄患者需要的备孕时间更长，但与腹腔镜肌瘤剔除术相比，UA还是可以满足35岁以上患者的生育需求[38]。

五、总结

UA在减少创伤的前提下为高龄患者的治疗提供了另一种可能，但我们亦不能忽视非靶区的能量聚集、靶区的热传导、血管的热消融等对生殖功能的损伤。赵巧霞等[15]将UA治疗与子宫肌瘤患者的子宫内膜容受性、卵巢功能以及妊娠结局进行了整体评估，提出UA治疗妇科疾病对有生育需求的患者的妊娠结局有改善，其能明显改善子宫内膜容受性且对卵巢功能的影响较小。现有的研究都肯定了UA技术对生殖功能的保留作用，尽管UA术后存在子宫内膜损伤以及卵巢功能减退的情况，但基本都能在较短的时间内恢复正常，且UA能在不影响妊娠结局的前提下增加妊娠率，报道的备孕时间也相对短于子宫剔除术。然而目前仍有许多问题有待解决，如UA术后卵泡组织的病理观察、受损的子宫内膜和卵巢功能的恢复机制与限制因素、UA术后对胎盘及胎儿的影响等。我们期待未来能够有更多关于UA对生殖功能影响的大样本、长随访时间的临床研究及相关机制的基础研究。