屈螺酮炔雌醇片(II)的临床应用观察

陈煜岊，弋文娟，魏彩平，杨岚，兰丽芳，袁代东，陈静，黄丽菊

(广西柳州市人民医院妇科，柳州 545006)

复方口服避孕药(combined oral contraceptives，COC)是在世界范围内被广泛使用的避孕方法，为了减低副作用，自其问世以来，减少雌激素的含量和开发新型孕激素是发展趋势[1]，屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)是一款在2014年12月获CFDA批准登陆中国的复方口服避孕药，其商标名为优思悦(简称YAZ)，由拜耳医药保健有限公司开发。其雌激素含量较低，使用的孕激素为屈螺酮，屈螺酮是17ɑ-螺内酯的衍生物，不仅具有较强的孕激素活性、同时具有抗盐皮质激素作用和抗雄激素的作用，药理特性非常接近女性天然孕酮，同时该药也是首个拥有突破性“24+4”给药模式的复方口服避孕药[2]。本研究是中国一项多中心、开放标签的IV期临床研究的一部分，评价YAZ用于中国健康育龄期妇女的临床效果、安全性以及额外获益(缓解痛经和痤疮)。

资料与方法

一、资料来源

本研究是纳入全国39家医院的一项开放标签、单组IV期临床试验的一个部分，得到了伦理委员会的批准。于2017年2月至2018年2月共招募50例有避孕要求的健康育龄期妇女。

入组要求：年龄18～45岁(吸烟者年龄不超过35岁)；愿意接受口服避孕药并计划避孕6个周期；中期妊娠流产后至少4周。所有的受试者均知情同意并签署知情同意书。

排除标准：怀疑不全流产；妊娠或哺乳期；卵巢功能异常导致的月经过少，闭经；烟酒或药物成瘾；患疾病或服用药物可能导致机体系统功能受损，影响研究药物吸收，排泄，蓄集异常；肾功能损害；肾上腺功能不全；任何情况导致动脉及静脉血栓高风险者，如血栓形成性瓣膜或血栓形成性心律；现患或曾患乳腺癌或其他雌激素或孕激素敏感性肿瘤；肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病；对研究药物的任何成分过敏；原因不明的异常生殖器受损。

二、给药方法及随访

研究药物YAZ由德国拜耳医药保健有限公司提供。每板28片，24片活性片呈粉红色，每片含炔雌醇20 μg+屈螺酮3 mg，4片无活性片为白色。所有受试者的第1个服药周期都是月经期的第1天开始服用活性片每天1片，连服24 d，随后每天服用1片无活性片，连服4 d；服完28 d接着服用下一周期的药物，共持续6个周期。期间填写日记卡，记录药物使用和出血情况。

受试者分别在服药前和服药的第1、4周期的第12～19天以及第6周期服药结束后10～17 d进行随访，随访内容包括生命体征和体重、避孕效果、月经情况、不良事件的发生及合并用药情况。并在服药前、第1、4周期及服药结束后行相应的实验室检查。服药前、服药结束后完成痛经评分和座疮评估。提前退出者同样要进行实验室检查、生理评估。

三、观察指标

1.有效性：以Pearl指数(Pearl index，PI)评价药物的有效性，即方法失败率/百妇女年。

2.月经周期控制情况及出血模式：出血量与受试者以往正常月经量相比较，分为点滴出血、少量出血、正常出血及大量出血。点滴出血无需使用卫生巾(护垫除外)；少量出血比正常经期量少，需要使用卫生巾；正常出血与正常经量相似；大量出血为超过正常经血量。

3.痛经评分采用VAS量化表：范围为0～100分，0分为无痛经，疼痛程度逐渐增加，最高级别为100分。

4.面部痤疮分为开放粉刺、闭合粉刺、丘疹和脓疱，并进行分别计数。

四、统计学方法

使用SPSS17.0软件进行统计学分析。意外妊娠数为服药期间至末次服药后4 d之前出现的各次妊娠，根据总的服药时间及期问出现的妊娠数计算Pearl指数(PI)。剔除使用失败引起的妊娠数计算校正后Pearl指数(adjusted Pearl index，PIa)。对出血模式的评价采用描述性统计学方法进行分析。对受试者的痛经程度、痤疮情况、体重等指标采用频数计数和百分率进行总结分析。

结 果

一、受试者的一般情况

在我中心接受YAZ服药的健康妇女共有50例，完成6个周期服药的受试者有47例(94%，47/50)。

50例受试者的年龄为(29.96±4.87)岁；受教育程度：中等教育6例(12%)、高等教育44例(88%)；入组前使用的避孕方法：安全套35例(70%)、口服避孕药4例(8%)、无避孕措施9例(18%)、其他避孕方法2例(4%)。

二、依从性

发生8人12服药周期药物漏服。服药6个周期的平均每个周期服药片数为27.1～27.9片，有8例发生漏服，漏服周期服用药片量在21～27片不等，4例受试者在漏服红片后补服，漏服补服的比例50%(4/8)。漏服的原因主要在于：(1)遗忘；(2)担忧，2例受试者因为月经量减少甚至闭经，停药5～7 d未补服，经过随访解释后，恢复服药至实验结束；平均每个周期的服药量达(99.2±2.9)%。

三、出血模式

受试者服药期间每个参考期总的出血/点滴出血平均天数、点滴出血的平均天数随服药时间的延长均逐渐下降。每次出血/点滴出血的平均天数从第1服药周期的(7.66±5.27)d下降至第4服药周期的(5.09±3.17)d，而第6周期维持在(4.85±1.83)d，第4周期、第6周期的平均出血天数较第1周期明显缩短(F=8.307，P<0.001)；服药第1周期点滴出血的平均天数[(4.18±3.12)d]长于第4周期[(2.41±1.89)d]及第6周期[(1.68±1.30)d](F=3.442，P=0.035)。

四、周期控制

从服药第2周期至第6周期，撤退性出血的发生率从95.74%(45/47)下降至91.48%(43/47)，出现4人8个服药周期闭经，发生连续2个服药周期闭经3人。撤退性出血间期在服药第1周期[(27.93±4.16)d]、第4周期[(26.98±5.69)d]、第6周期[(27.02±6.89)d]无明显变化(F=0.415，P=0.661)，且与服药前平均月经周期[(28.65±3.94)d]相比无显著差异(P>0.05)。

五、痛经缓解

入组受试者合并痛经者9人，VAS量化表评分15～100分不等。按照痛经分度：轻度痛经VAS为1～50；中度痛经VAS为51～80；重度痛经VAS为81～100[3]。轻度4人(4/9，44.44%)，中度3人(3/9，33.33%)，重度2人(2/9，22.22%)，均不同程度缓解。与服药前相比，第1次随访(第1服药周期后)痛经评分下降(29.88±17.33)分，第2次随访与第3次随访分别下降(32.33±27.90)分、(43.56±27.49)分。

六、痤疮

入组中度痤疮受试者5人，自服药第2周期起缓解，缓解程度均达50%以上，3人几乎完全缓解。

七、不良事件

接受YAZ服药的50例受试者中，服药期间共有24例(48.0%，24/50)发生过不良事件，至研究结束时均痊愈。分析其严重程度，大多数为轻～中度(44.00%，22例)，仅有2例为重度，其中1例为盘状视网膜炎住院治疗，未停服受试药物，一周后痊愈出院；1例为头痛退出实验，后随访观察3个月经周期，未再出现相关不适。常见的不良事件有眼部黏膜炎症(4例)、皮疹(4例)、呼吸道感染(3例)、鼻咽炎(2例)和头痛(1例)等。

认为由研究药物引起的不良事件9例，最常见的是变应性皮炎4例，占8.0%(4/50)；头痛、腹痛、潮热、食欲改变和阴道出血各1例，各占2.0%(1/50)。体重增加1例，占2.0%(1/50)，而有4例(8.0%)出现体重减轻，减轻范围在3～7 kg之间，排除使用减肥药物和合并其他不良事件。

讨 论

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(YAZ)是一款在2014年12月CFDA获批登陆中国的复方口服避孕药，是3 mg屈螺酮与20 μg炔雌醇复合制剂，其商标名为优思悦，由拜耳医药保健有限公司开发。其雌激素含量较低，由使用的孕激素为屈螺酮，药理特性非常接近女性天然孕酮，同时该药也是首个拥有突破性“24+4”给药模式的复方口服避孕药[4]。

YAZ的雌激素成分为炔雌醇，20 μg为目前中国最低日剂量，以期在帮助女性高效避孕的同时会尽可能减少不良反应。Anttila等[5]合并分析4项临床试验的结果，2 386例妇女服用YAZ共26 055个周期，发生16例妊娠，PI为0.80/百妇女年，PIa为0.41/百妇女年。王彩燕等[6]开展的中国单组开放的多中心Ⅲ期临床试验，675例健康妇女13个服药周期的观察，发生妊娠6例，PI为0.7/百妇女年，PIa为0.6/百妇女年，有效避孕率达99.34%。在我中心入组并完成6个服药周期的47例受试者，无一例服药中妊娠，避孕率100%，避孕效率出现特殊增高，可能与样本例数偏少有关。

本研究纳入的50例YAZ受试者的出血模式和周期：使用第1周期出血/点滴出血的平均天数为(7.66±5.27)d，12.24%(6/49)受试者出血/点滴出血的天数≥10 d，个别受试者出血天数26 d，直接延续至第2服药周期。服药第2周期出血/点滴出血的天数≥10 d比例下降至6.38%(3/47)，至第4周期、第6周期出血/点滴出血的平均天数分别为(5.09±3.17)d和(4.85±1.83)d，均显著下降(P<0.001)，出血/点滴出血天数≥10 d的比例均为2.17%(1/46)；服药周期撤退性出血发生率≥92%，不同的服药周期药物撤退周期与服药前平均月经周期无明显差别。Marr等[7]综合了两项开放性、多中心对比YAZ与优思明的周期控制的研究，这两项汇总分析前者来源于4项非盲研究(n=1 756)，后者来源于2项多中心，Ⅲ期临床开放性研究(n=1 353)，分析表明，YAZ虽然降低了炔雌醇的含量，但是其周期控制能力与优思明相似。

YAZ中的孕激素成分屈螺酮是目前药理学特性最接近天然孕酮的一种新型孕激素，是17-α螺内酯的衍生物，兼具抗盐皮质激素和抗雄激素活性的独特优势，被认为是治疗痤疮更优选的药物[8]。一项在美国28个中心开展的双盲、随机、安慰剂对照研究显示，YAZ治疗6个周期后，女性中度寻常痤疮疗效显著，且耐受性良好。该药对炎性、非炎性以及总体痤疮状况均有效，治疗后YAZ组皮肤光洁或基本光洁者是使用安慰剂组的3倍[OR=3.13，95%CI(1.69，5.81)；P=0.001][9]。本研究入组50例受试者，5例合并中度痤疮，6个药物周期末，面部痤疮均100%好转，60%(3/5)几乎完全缓解，40%(2/5)缓解程度均在50%以上，与张国毅等[10]的一项用多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究结果相似。

在我国进行的全抽样调查结果显示痛经发生率33.2%，其中轻度44.6%，中度38.81%，重度14%[11]，影响女性的正常学习、工作及生活。复方口服避孕药可以抑制患者的排卵而减少体内的孕酮，降低月经前及月经期前列腺素的合成，缓解痛经[12]。在本研究纳入的病例中有9例合并了痛经，痛经程度采用VAS量化表评分评价，与基线水平比较，痛经评分均有下降，服用的时间越长，效果更为明显。刘林丽等[13]的研究结果得出了相同的研究结果。

服用YAZ期间出现的不良反应的发生绝大多数较为轻微，在研究中较为常见的是眼部黏膜炎症。初步判断与药物相关的不良反应发生率为18.00%(9/50)，包括皮炎、头痛、潮热、点滴出血、食欲改变，均不需要药物纠正。绝大多数(90%)受试者体重恒定，波动范围在±2 kg以内。

YAZ实现高效避孕且并不增加相关不良反应在于以下3个方面的改变：(1)其雌激素含量降至20 μg，并且采用β-环糊精包裹提高低剂量炔雌醇的稳定性，这样可以使药物有效期达到5年，低剂量且稳定存在的雌激素可以减少雌激素相关浮肿、乳房胀痛、恶心、脑血管意外、静脉血栓栓塞以及心血管疾病的发生[14]。(2)屈螺酮作为新合成的孕激素，与天然孕酮有相似的药理活性，抑制LH分泌从而减少卵巢间质细胞中雄激素的合成，还能减少肾上腺分泌雄激素，从而在使用中可以得到额外获益，比如治疗痤疮、减少水钠潴留，不引起体重增加等[15]。(3)其24+4给药模式可以缩短无激素间期，增强对排卵的抑制作用，实现体内激素水平平稳，并减少激素撤退相关症状的发生。

YAZ给我国女性带来新的避孕选择，使更多女性享受到舒畅、愉悦的生活状态。