中药抗病毒研究进展

赵安琪，崔 珂，全传松，张振杰

(山东第一医科大学(山东省医学科学院) 基础医学院，山东 泰安 271000)

长久以来，由微生物感染引起的疾病曾一直困扰着人类，自1929年人类首次发现青霉素开始，越来越多的抗生素被发现并应用于临床疾病的治疗，在人类历史上发挥了重大作用。然而由于病毒结构的特殊性，时至今日仍然缺乏特异性的抗病毒药物。面对不断涌现的威胁人类生命健康的新病毒种类，我们迫切地需要研制出疗效肯定、具有针对性、安全风险低的新型药物。中药在治疗病毒感染性疾病方面具有独特效果，近年在国际上也掀起了研究中药制剂抗病毒的热潮。本课题组针对目前常见病毒种类及中药疗效研究进展进行概述。

1 中药抗病毒作用

1.1 流感病毒

流行性感冒病毒共有三型，分别为甲(A)、乙(B)、丙(C)，其中甲型流感病毒最容易发生变异，其宿主范围很广，是引起人类流感流行最重要的病原体。其引起临床症状的主要机制是刺激单核细胞、巨噬细胞分泌细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1、CCL5，造成免疫细胞聚集诱发炎性反应。单味中药中部分清热解毒类药物如金银花、板蓝根、连翘、黄芩、大青叶等可以直接抗击流感病毒。中药大青叶中含有多种有效成分，其中靛玉红对T细胞的活化与增殖具有有效的抑制作用，并能够阻止T细胞分泌更多的促炎趋化因子CCL5，避免更多炎性细胞侵入病变部位。靛玉红-3'-肟则可间接抑制RANTES的表达。4(3H)喹唑酮具有直接抗病毒作用，并且能调节机体免疫功能从而杀灭病毒。方建国等[1]的实验结果显示，对于流感病毒，中药大青叶的有效单体虽不能阻止其吸附，对其也无直接灭活作用，但是对MDCK细胞(犬肾细胞)内流感病毒的生物合成具有抑制作用。据黄楠“白及提取物小鼠体内抗流感病毒药效研究”[2]表明，白及提取物可以促进小鼠体内IL-2、INF-α、INF-β的分泌，进而提高小鼠免疫力，减少小鼠肺组织病毒载量，达到抗流感病毒感染的效果。黄芩的主要有效成分是汉黄芩素和黄芩素，二者均属于黄酮类化合物，对于流感病毒唾液酸酶的活性以及膜的融合和脱壳都具有抑制作用[3]。吴修华等[4]对黄芩素体内抗甲型流感病毒的作用进行了科学研究，研究表明，黄芩素高剂量组能够在很大程度上提高模型小鼠的肺指数及存活率，并且模型小鼠的肺组织炎性变化也得到了明显的改善，其作用与广谱强效抗病毒药物利巴韦林相仿。

一些经典中药复方也具有良好的抗病毒效果，如清开灵、银翘散、冰香散、双黄连制剂、麻杏石甘汤等。银翘散是中医辛凉解表的经典方剂，Kobayash等人[5]经实验发现，银翘散不仅具有抗病毒作用，还能对感染流感病毒的小鼠起到保护作用，具体表现为提高小鼠存活率、减轻肺实变以及延长存活时间等。冰香散在最低无毒浓度下即可表现出预防和直接抑制体外流感病毒复制的作用[6]。在如今的中药抗病毒制剂中，双黄连制剂是较为著名的一种，能够很好地保护由甲型H1N1流感病毒所引起的MDCK细胞损伤，其原因可能是双黄连口服液药物成分中的金银花和连翘中含有咖啡酰类衍生物[7]。

1.2 乙型肝炎病毒

到目前为止乙型肝炎病毒仍然是严重威胁人类生命健康安全的全球性问题，目前对于乙型肝炎病毒缺乏特异性疗法，临床上主要应用的干扰素以及核苷类药物存在副作用大、应答率低的缺点，因此亟需研发新型低毒性的抗HBV药物。目前发现的有效抗病毒单味中药主要有黄芩、苦味叶下珠、赛菊宁黄质、姜黄属、绿茶多酚、刺槐、虎杖、红背叶根等。赛菊宁黄质为台湾柳杉中提取的一种活性成分，一项研究表明[8]，赛菊宁黄质能够抑制肝癌细胞中乙型肝炎病毒的复制与表达，主要机制是抑制HBs Ag核心启动因子转录复合物的形成。苦味叶下珠属大戟科油柑属，具有利水解毒、平肝清热等功效。近年研究[9]表明苦味叶下珠可体外抑制乙型肝炎病毒的RNA转录，也能够通过减少转录因子C/EBP与乙型肝炎病毒DNA的结合，特异性抑制HBV Enh I的活性。吴莹等[10]发现经叶下珠提取物治疗的乙型肝炎病毒感染伴急性肝炎的小鼠模型，其病毒的表达与复制受到明显抑制，经叶下珠处理过的Hep G2细胞中的乙型肝炎病毒DNA释放量也明显减少。苦参中含有苦参碱和氧化苦参碱，能够保护肝细胞，促进肝细胞的修复和再生，实验表明[11]氧化苦参碱能抑制HBV的DNA复制。黄芪的主要活性成分包含黄芪总苷、黄芪多糖，能够通过调节慢性乙型肝炎患者免疫功能发挥保肝作用。吴晓蔓等[12]将等量黄芪药液分别作用于健康受试者和慢性乙型肝炎患者的外周血单个核细胞，于48小时后收集上清液，结果显示黄芪能明显提高慢性乙型肝炎患者和健康受试者体内的Th1类细胞因子的表达水平，且慢性乙型肝炎患者Th1类细胞因子上升水平显著高于健康受试者组。表明黄芪能够通过上调Th1类细胞因子水平参与抗乙型肝炎病毒的效用。

1.3 柯萨奇病毒

柯萨奇病毒是一种经消化道、呼吸道等多种途径传播的肠道病毒，分为A组与B组。目前急性心肌炎的主要病毒性病原体已被证实为B组3型柯萨奇病毒，但是国内外尚未研制出抗CVB3的有效药物。雷湘等[13]将苦参碱、姜黄素与大黄素配伍作用于小鼠CVB3病毒感染模型，通过与空白对照组以及阿昔洛韦对照组进行对照，实验结果显示，治疗组小鼠后肢麻痹和耳廓缺血等症状有了明显减轻，死亡时间明显延迟，死亡率下降，平均生存天数延长。该研究表明提取物苦参碱、姜黄素与大黄素配伍后能够通过抑制CVB3在小鼠脏器内增殖而产生较好的治疗效果。

刘迎宣等[14]的研究表明，儿童病毒性心肌炎的机制之一是患儿体内Th1/Th2平衡被打破，向Th2方向倾斜。而中药黄芪颗粒有助于调节人体免疫平衡，使Th1/Th2平衡恢复，从而减轻免疫反应对心肌的损伤。宋晓东等[15]的病毒繁殖抑制实验验证了黄芪甲苷和红景天苷具有抑制柯萨奇B组病毒增殖的作用。卫文峰等[16]通过对CVB3造模小鼠心肌组织病理变化的研究，发现柴胡对早期感染病毒的小鼠心肌细胞具有保护作用，但目前尚不清楚具体作用机制。曹红子等[17]研究了草苁蓉提取物对感染B组3型柯萨奇病毒的大鼠心肌细胞的抗氧化作用，发现草苁蓉提取物能够有效提高超氧化物歧化酶活性，使感染CVB3的乳鼠心肌细胞具有良好的抗氧化效果。草苁蓉还能降低感染CVB3的心肌细胞释放乳酸脱氢酶和天冬氨酸的活性，从而起到抗病毒的作用，并能保护心肌细胞。

1.4 呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒是一种副黏液科RNA病毒，可经飞沫传播和密切接触传播，常感染新生儿和六个月以内的婴儿，引起急性下呼吸道感染，也是引起医院内感染的重要原因。目前临床应用的唯一抗呼吸道合胞病毒的药物利巴韦林是一种核苷类广谱抗病毒药物，且该药物通常仅应用于重症患儿。诸多药理实验表明，目前上市的五虎汤、穿琥宁注射液、柴胡注射液、连翘莪术油葡萄糖注射液、双黄连、炎康颗粒和肺炎喘嗽液等对于呼吸道合胞病毒的复制具有明显的抑制作用，鱼腥草注射液对呼吸道合胞病毒则具有较强的灭活作用[18]。实践已经证明这些中药在治疗小儿性肺炎中有一定的疗效，能提高治愈率。方学平等[18]采用细胞培养技术测定半边莲对细胞的毒性作用和抑制呼吸道合胞病毒的作用，结果表明半边莲对于呼吸道合胞病毒具有明显的抑制作用和直接灭活作用。败酱草主要指败酱科多年生草本植物的带根全草，相关研究[19]表明败酱草能显著抑制呼吸道合胞病毒活性，且其抗病毒指数和安全系数明显优于临床常用药利巴韦林。银翘散是由连翘、金银花、苦桔梗等中药组成的复方。其各组分之间能够起到协同抑制呼吸道合胞病毒感染的作用，并降低体内炎症反应，经评估后发现银翘散对于小鼠呼吸道病变改善情况与利巴韦林相当。

1.5 腺病毒

腺病毒是一种无包膜双链DNA病毒，主要经呼吸道途径或接触传播，对消化道、呼吸道等多种器官都可致病，尤以腺病毒肺炎最为常见。临床尚缺乏针对腺病毒的特效药，实验证明许多中药对机体有抗病毒和调节免疫功能的作用，可见中药在治疗腺病毒感染方面具有广阔的应用前景。魏晓露[20]通过广藿香油体外抗腺病毒筛选出敏感病毒株并研究其作用方式，结果表明广藿香油具有体外抗腺病毒的作用，其单体成分广藿香醇与广藿香酮也具有抗病毒作用，以广藿香醇在抑制腺病毒方面作用最为显著。紫草素是一种主要存在于紫草干燥根部的萘醌类化合物，因其能抑制病毒在宿主细胞内的复制而起到抗腺病毒的作用[21]。黄芪甲苷是自黄芪中提取的高纯度药物，具有提高机体免疫力和抗病毒等作用。Shang等[22]采用噻唑蓝法、细胞病变效应法等方法研究黄芪甲苷的抗3型腺病毒作用。结果显示，细胞病变效应法组中黄芪甲苷组只有少部分细胞发生病变，并且其病变程度随着药物浓度的增加而降低；噻唑蓝法组黄芪甲苷对细胞的毒性作用随着药物浓度的减小而降低，细胞的存活率则逐渐上升。此外松针油、肉桂醛、穿心莲内酯磺化物、甘草提取物等也具有不同程度抗腺病毒的作用。

2 小结与展望

目前对于中药抗病毒的研究已经有了很大的进展，现如今已经证实了很多中药具有一定程度的抗病毒作用，但大多数仍然局限在体外实验和动物实验的层面。中药和传统医学是我国的瑰宝，中药治疗病毒感染性疾病也已有了数千年的经验，值得我们进一步的探索，从而挖掘出更多有效对抗病毒的临床药物。