新型冠状病毒肺炎相关心肌损伤研究进展

仲媛媛 Abdul Rehman 田 超 综述 宋秉春 张金国△ 审核

(1济宁医学院临床医学院，济宁 272013；2济宁医学院国际教育学院，济宁 272067；3济宁医学院附属医院，济宁 272029)

2019年12月底，湖北省武汉市出现不明原因新型冠状病毒肺炎病例，随后疫情在国内其他地区陆续出现，同时其他国家也相继出现了该病的流行。世界卫生组织(WHO)将新型冠状病毒肺炎命名为COVID-19[1]，并在2020年3月11日宣布新冠肺炎疫情已具“大流行”(pandemic)特征。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染患者除出现呼吸道感染症状外，严重时可发生急性心肌损伤、休克、多器官功能衰竭甚至死亡[2]。原有基础心血管疾病的存在加大了COVID-19患者的救治难度，SARS-CoV-2引发的心肌损伤进一步加速了病情进展，因此，对COVID-19合并心肌损伤应给予高度重视。

1 COVID-19与心肌损伤

1.1 SARS-CoV-2

冠状病毒是一种非分段阳性RNA病毒，属于冠状病毒科[3]。SARS-CoV-2属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140nm[4]。SARS-CoV-2成为继严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)后第3种能引起人类致死性肺炎的冠状病毒。Sun等[5]对5万余例COVID-19患者病例资料的Meta分析发现，感染病例中严重病例占18.1%。

1.2 COVID-19与心肌损伤

SARS-CoV-2不仅以肺部作为靶器官引起严重呼吸窘迫综合征，还会引起COVID-19相关心肌损伤[6]。Huang等[3]对截至2020年1月2日确诊的41例COVID-19患者统计中，发现病毒所致的急性心肌损伤有5例(12%)。武汉大学中南医院统计的138例COVID-19患者中，7.2%患者出现了肌钙蛋白升高，即出现心肌损伤表现[7]。据武汉大学人民医院统计，截至2020年2月11日，COVID-19死亡病例中患心血管疾病占16.5%;与无心肌损伤的患者相比，出现心肌损伤的患者死亡风险明显增加，死亡率达51.2%[8]。

2 COVID-19相关心肌损伤机制

2.1 SARS-CoV-2直接感染心肌引起炎症反应

SARS-CoV、MERS-CoV可引起急性心肌炎已被证实。近期研究发现，部分COVID-19患者心肌损伤标志物升高，出现心肌炎类似表现。有些患者存在暴发性心肌炎(FM)或“心碎综合征”的病理过程[9]。Liu等[10]报道1例COVID-19患者体内病毒载量持续一周以上维持在高水平，且心肌损伤标志物显著升高,左室射血分数急剧下降，提示SARS-CoV-2可能直接攻击心肌细胞,引起暴发性心肌炎。但彭昱东等[11]研究发现SARS-CoV-2可能并未实质性地损伤心肌细胞，并认为患者BNP、心肌损伤标志物的升高与休克等循环障碍相关。目前对于SARS-CoV-2直接损伤心肌的认识存在一定争议，需要深入的相关临床资料及病理资料来进一步论证。

2.2 SARS-CoV-2介导的ACE2表达下调对心肌损伤的影响

ACE2作为肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的负性调控点，通过降解AngI和AngII，来拮抗RAS系统引起的血压升高、心室肥大、心室重构及氧化应激作用。ACE2表达的上调是对心肌损伤的一种代偿性反应，由此引起Ang(1-7)的增加可能具有心脏保护作用。ACE2镶嵌于细胞膜上，在其胞外结构域中有一段特殊的区域，称为受体结合区(RBD)，是病毒-受体相互作用的决定因素。SARS-CoV感染患者心肌ACE2蛋白表达降低，导致SARS相关性心肌损伤，提示SARS-CoV致心肌损伤与ACE2表达下调相关。目前研究已报道SARS-CoV-2 RBD也可与ACE2结合，并形成病毒-S蛋白-ACE2复合体引起机体损伤[12]。目前，SARS-CoV-2介导的ACE2表达下调作用机制是研究热点，其中阐明病毒作用靶点、相关通路机制，为临床诊治、科研提供理论依据将是下一步的研究重点。

2.3 细胞因子风暴学说

细胞因子风暴是机体对外界刺激产生的一种过激免疫反应，呈现高炎症反应状态，病毒感染后体内干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)和趋化因子等水平升高[13]。Huang等[3]研究发现COVID-19患者的IL-1B、IL-1RA、IFN-γ、TNF-α和VEGF显著高于健康人，这提示在COVID-19患者体内可能出现了细胞因子风暴，并且与疾病严重程度相关。AngII升高或ACE2、Ang(1-7)降低会使TNF-α、 IL-6 和 IL-1β等细胞炎性因子表达明显升高[14]，提示COVID-19通过降低ACE2、Ang(1-7)和升高AngII的水平导致细胞因子风暴。研究表明TNF-α、IL-6等炎性因子导致心脏不良事件的发生，且与左室射血分数、心功能呈负相关[15]。细胞炎性因子的释放导致细胞因子释放综合征(CRS),影响人体内多种重要器官，在心血管系统主要表现为心排血量的改变及心律失常[16]。细胞因子风暴可能是损伤心肌的重要机制，临床工作者在治疗过程中应重视抗炎和保护心肌治疗，减少细胞因子风暴带来的危害。

3 COVID-19相关心肌损伤临床症状及诊断

3.1 症状及体征

SARS-CoV-2相关病毒性心肌炎导致的急性心肌损伤主要表现为胸痛、呼吸困难、胸闷及疲乏无力等，常有发热、上呼吸道感染等前驱症状。COVID-19部分患者出现不同程度乏力、胸痛和呼吸困难等非特异性症状[2-3,6]，有统计表明90%的暴发性心肌炎患者因呼吸困难就诊或转诊[17]。因此，当COVID-19患者出现呼吸困难时须注意鉴别，如患者并发心力衰竭，可出现相关体征。

3.2 辅助检查

3.2.1实验室检查 实验室检查应注意心肌损伤标志物，心肌损伤时肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶及其同工酶升高[4]，尤其是肌钙蛋白I对心肌损伤的诊断特异性高[8]。武汉市2020年1月16日报道1例COVID-19死亡病例，患者入院时有严重心肌炎表现(心肌酶高于正常值20倍，心电图明显异常)，合并多脏器功能严重受损[18]；Huang等[3]统计的41例COVID-19患者中有5例超敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)显著升高；Chen等[2]统计的99名COVID-19患者中，多数患者肌酸激酶、乳酸脱氢酶异常；2020年2月12日和14日各报道1例死亡病例，患者无心脏基础疾病而出现心肌损伤标志物持续升高[19-20]，表明有心肌损伤发生。因心肌损伤标志物有可靠的特异性，获取简便、快捷，对于合并基础心脏病患者应作为常规检查以及时发现合并的心肌损伤。hs-cTnI水平与死亡率呈正相关，即便在正常范围内(hs-cTnI<28pg/mg，肌钙蛋白>6.125pg/ml)时，COVID-19患者也存在高死亡风险[21]。因此，Wu等[22]认为临床诊治中应当降低肌钙蛋白正常参考值的下限，以防急性心肌损伤患者被漏诊，但这一观点还有待进一步验证。BNP或NT-proBNP上升较心肌损伤相对滞后，但与损伤严重程度及预后相关[17]，因此，对合并心肌损伤的患者应动态监测BNP或NT-proBNP。

3.2.2心电图 心肌损伤心电图改变特异性较小，监测时可发现窦性心动过速、短阵室性心动过速等心律失常，出现束支阻滞或房室传导阻滞提示预后不良，ST段可呈弓背向上抬高[22]。Wang等[7]统计的138例COVID-19患者中，16.7%的患者出现不同程度的心律失常，大部分为ICU患者。

3.2.3胸部X线和CT COVID-19患者肺部影像学多以间质性改变为主，进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，可出现肺实变[4]。合并多器官衰竭的危重型COVID-19患者，肺部影像有网状纤维化的表现[23]。胸部X线和CT可作为诊断COVID-19的依据，其对诊断COVID-19相关心肌损伤特异性较小，需结合实验室检查，如出现心影增大，须进一步行超声心动图检查[24]。

3.2.4超声心动图 超声心动图在COVID-19心肌损伤中有较高的诊断价值，如出现不能解释的弥漫性室壁运动减低、节段性室壁运动异常、心脏收缩功能异常、心腔大小改变、室间隔或心室壁增厚，应考虑合并心肌炎，心包积液提示病变累及心包[25]。1例COVID-19死者尸检发现心包腔内中等量淡黄色清亮液体，心外膜轻度水肿，心室壁增厚。但患者有心脏基础疾病，是否发生病毒感染相关的心肌损害有待进一步证实[26]。

3.2.5病理检查 因COVID-19患者尸检较少，资料有限，目前已有的尸检病理结果可见心肌细胞变性、坏死，间质内可见少数单核细胞、淋巴细胞和/或中性粒细胞浸润[4]。

3.3 诊断

疑似或确诊COVID-19患者，出现肌钙蛋白(cTNI/cTNT)升高超过第 99 百分位上限(URL)，且无心肌缺血的临床证据，诊断为COVID-19相关心肌损伤[3,8]。

4 治疗

4.1 抗病毒治疗

瑞德西韦、氯喹、洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔等抗病毒药物已在中国推荐应用于治疗COVID-19[4]。但氯喹可引起窦房结的抑制，导致心律失常、休克等不良反应，严重时可发生阿-斯综合征。因此，慢性心血管疾病患者应慎用，用药患者须严密监测QT间期。赵亮等[27]发现在洛匹那韦/利托那韦联合用药的23名COVID-19患者中新发心动过缓3例，可能与药物不良反应有关。因此，在用药过程中应高度重视药物副作用可能带来的心脏损伤，并注意与心肌损伤导致的心律失常相鉴别。

4.2 心肌炎及心力衰竭治疗

心肌炎及心力衰竭患者在疫情期间以减轻心脏前后负荷、改善心脏收缩和舒张功能、积极治疗诱因和病因为原则。COVID-19患者使用RAS抑制剂,有可能减轻患者肺部炎症反应，降低患者病死率[28]。美国心脏学会(ACC)建议在疫情期间，视情况继续服用他汀、β受体阻滞剂、ACEI及阿司匹林等药物，对心血管病患者能提供额外保护[29]；生命支持治疗对于协助COVID-19患者度过急性期具有极其重要的意义。对于急性心梗患者，坚持就近原则、安全防护、溶栓优先、定点转运、远程会诊原则，针对患者发病时间窗，选择不同的治疗策略[30]。在SARS-CoV-2感染的情况下，急性心肌梗死的典型症状和体征可能被掩盖，导致漏诊，因此冠心病患者应警惕疫情期间症状不典型的心肌梗死。

4.3 中医治疗

中医历经数千年的实践，在抗病毒、调节免疫和促进机体修复方面有独特的见解和经验。中医重视综合预防，因地制宜，辨证施治。徐旭等[31]报道使用黄芪，玉屏风散等中药和方剂补“正气”；北方使用麦冬、玄参等滋阴润燥中药，南方使用苍术、藿香等芳香除湿中药预防SARS-CoV-2感染。中成药在COVID-19的治疗中也发挥着重要的作用，连花清瘟胶囊和六神丸已被证实能抑制SARS-CoV-2病毒小体的复制[31]，金花清感颗粒、喜炎平注射液、血必净注射液等也被推荐用于治疗COVID-19。汤剂中，清肺排毒汤经临床验证有一定疗效[32]。多种中药方剂、中成药中均含有黄芪成分，黄芪多糖在非细胞毒性浓度时能显著抑制病毒蛋白的表达，更重要的是，黄芪多糖可通过抗心室重塑、抗凋亡作用抑制心衰进程，通过抗炎、抗氧化作用减轻病毒性心肌炎心肌损伤[32]。

5 小结与展望

COVID-19部分患者可出现急性心肌损伤，表现为心肌酶升高、心电图异常等。合并心肌损伤可导致COVID-19患者病情更为复杂，治疗难度加大；既往基础心脏疾病患者并发心肌损伤将面临更大的风险。对于合并心肌损伤的COVID-19患者应注重心肌保护及心肌损伤相关并发症的治疗，目前，由于新冠肺炎致心肌损伤尚缺少基础研究，许多大样本临床研究尚在进行中，其临床表现、针对性预防措施及治疗手段有待深入研究。目前心肌损伤的机制主要研究围绕ACE2展开，但其确切机制有待进一步揭示，以期为新的药物研制提供理论基础。中医药在目前的治疗上发挥了重要作用，但其作用机制有待深入研究。