基因诊断新生儿先天性脊髓肌萎缩症1例报告

卢飞艳，蒋铁汉，周 伟

[1.遵义医学院第五附属(珠海)医院，广东 珠海 519100；2.广州市妇女儿童医疗中心新生儿科,广东 广州 510120]

脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)是一种因脊髓前角运动神经元变性而导致的进行性肌肉无力和瘫痪的遗传性肌肉疾病，可发生于出生至成年的任何时段，婴儿期发病的患儿常引起全身肌肉无力和肌张力减低，病死率高，预后差，多数患儿最终因呼吸道感染及呼吸衰竭而死亡[1-2]。现就1例确诊为SMA的病例作一报告。

1 病历摘要

1.1一般资料：患儿男，日龄2 d，因“生后反应差2 d”入院。患儿系第3胎第2产胎龄39+6周顺产娩出，出生时羊水Ⅰ°浑浊，脐带绕颈1周，Apgar评分1 min 7分、5 min 8分、10 min 8分。母孕期未规律产检。入院查体：神清，反应差，足月儿外貌，刺激后哭声弱。皮肤黏膜轻微黄染。毛细血管再充盈时间2 s。颅骨缝正常，眼距稍宽，眼睑无下垂、无浮肿，睑结膜正常，巩膜稍黄染，双眼球活动好。唇色红润，咽无充血。颈软，呼吸规则，心肺腹无异常。外生殖器未见异常。无脊柱畸形，左侧贯通掌，四肢肌张力低下，双侧肢体肌力1级，四肢活动少。肢体无畸形,原始反射未引出。

1.2辅助检查：入院后予完善相关检查：血常规：白细胞7.6×109/L,血红蛋白 128 g/L,血小板 4.1×109/L,中性粒细胞百分比 44%。快速C-反应蛋白10.7 mg/L。生化检查示：钾 2.90 mmol/L，肝功能+心肌酶：肌酸激酶同工酶 54 U/L,总胆红素 70.5 μmol/L,间接胆红素 58.6 μmol/L。EB四项：EBV壳抗原CA-IgM阴性；EBV壳抗原CA-IgG 阳性；EBV早期抗原EA-IgG 阴性；EBV核抗原NA-IgG：阳性。巨细胞病毒DNA定量、血气分析+电解质、凝血、血氨、输血前四项、甲功三项、TORCH、尿便常规、头颅CT、胸腹部平片未见明显异常。心脏彩超示：卵圆孔未闭(2.2 mm)。B超：双侧脑室旁脑实质回声局部增强；胆囊充盈差，肝、脾、胰未见明显异常。腰椎穿刺查脑脊液：葡萄糖 3.20 mmol/L,微量蛋白 0.95 g/L。蛋白定性 阴性(-),白细胞总数 0.0×106/L。脑脊液：单纯疱疹病毒阴性(-),巨细胞病毒DNA定量 <500.00 cps/ml。脑脊液涂片及培养、血培养、床旁动态心电图及头颅MRI未见明显异常。血酰基肉碱分析提示：多种酰基肉碱含量升高，但未见原发性脂肪酸代谢障碍谱，其中，C2、C4-OH含量升高，提示酮症。尿GC-Ms未见异常。血浆氨基酸分析：丙氨酸等多种氨基酸含量低。神经鞘脂贮积病酶测定:未见异常。线粒体脑肌病基因突变：未见明显异常。SMA基因测定：SMN1基因外显子7、8纯合缺失，未见SMA2基因外显子7、8纯合缺失。SMA1基因外显子7、8纯合缺失可导致SMA。床边脑干诱发电位双耳通过。

1.3治疗经过：入院后予对症处理，病程中监测快速CRP最高10.7 mg/dl，加用特灭菌抗感染，患儿呼吸稍促，无发绀，无抽搐，四肢肌张力及肌力低下，自吮奶正常。后期基因结果提示患儿SMA诊断明确，已反复告知家人目前病情，可能出现反复肺部感染、膈肌受累导致呼吸困难，必要时需呼吸机辅助治疗，严重者可能危及生命，预后不良，家人表示理解，予签字出院，叮嘱门诊随诊。

1.4最后诊断：新生儿SMA、新生儿窒息(轻度)、新生儿黄疸、新生儿低钾血症、新生儿感染、卵圆孔未闭。

2 讨论

SMA是一种以脑干运动核和脊髓前角细胞进行性丢失为特征的常染色体隐性遗传性疾病[3]。新生儿的发病率约为1/10 000，是婴幼儿发病率和病死率较高的罕见性疾病。临床症状主要表现为进行性、对称性的肢体肌肉无力和萎缩，且以近端肌肉为主，机体感觉常无受累，智力正常[4]。根据患者发病的年龄、病情的严重程度等，SMA可分为四种类型，即婴儿型(Ⅰ型)、中间型(Ⅱ型)、少年型(Ⅲ型)、 成人型(Ⅳ型)。其中Ⅰ型在临床上最常见，发病时间一般在生后6个月内，也有少数患儿出生时即发病，为严重型。本例患儿出生后即出现反应差，肌张力低下，病例分型应属SMA Ⅰ型。除此之外还有一种发生在宫内的最严重且不常见的类型，称为SMA 0型，临床主要表现为胎动减少，若不治疗，常于1岁内死亡[5]。

SMA患者的主要致病基因位于染色体5q12.2～ q13.3区域的运动神经元存活基因(sunrival motor neuron，SMN)，正常人体存在SMN1和SMN2基因，SMA患者中，约95%的患儿为SMN1基因第7外显子和第8 外显子纯合缺失或第7外显子纯合缺失所致，约5%的患者存在SMN1杂合缺失、点突变或SMN1基因转化[3]。诊断SMN的传统辅助检查主要有血清肌酶检测、电生理学检查、肌肉活检病理检查。常规肌电图出现异常的程度则由不同的肌肉及疾病的严重程度来决定[6]。近年来，基因检测已发展成为确诊SMA的金标准，该检测方法具有无创性和特异性，且对SMN的基因位点的靶向分子描述越来越精确。另外，近些年一些新的研究如利用医学影像技术来进行SMA的诊断等具有较好应用前景及推广价值[7]。

SMA是一种迄今为止尚无有效治疗方案的遗传性神经肌肉疾病，临床上主要是营养支持治疗及肌肉功能锻炼等以延长运动神经元的生存时间。另外，组蛋白脱乙酰酶 (HDAC)抑制剂类药物已成为当前研究的热点，这也是目前唯一完成Ⅲ期临床试验的药物。

本例患儿出生后即出现反应差，肌张力低下，除考虑本病外，同时需与其他神经肌肉疾病进行鉴别，如神经鞘脂贮积病、线粒体脑肌病及重症肌无力等。本病例虽未进行肌肉活检及病理，但临床表现典型，基因诊断明确。因而，在临床上，当新生儿出现反应差、四肢松软、肌力下降、原始反射消失等症状时，要注意排除本病，在有条件开展基因诊断的单位，极早进行基因检测。