脑震荡诊断研究新进展*

杨以平，曹冠柏，黎勇夫 综述，夏祖伟 审校

重庆市九龙坡区人民医院创伤外科，重庆 400051

脑震荡属于轻度脑损伤的一种，运动是造成脑震荡的常见原因，在美国每年由于运动和娱乐活动导致脑震荡者有1 600万至3 800万人，并且这还是在50%的脑震荡没有被报道的情况下统计的数据[1]。大多数脑震荡患者能完全康复，但高达30%的脑震荡患者可能会出现长期躯体症状、认知和情绪问题，包括头痛、头晕、记忆障碍、情绪障碍等[2]。

反复发生的脑震荡是慢性创伤性脑病的高危因素。作为运动员，可能不想退出运动事业，报告受伤的意愿可能会降低，因此，有足够的诊断工具来准确地确定是否有脑震荡发生尤其重要。目前没有普遍认同的脑震荡定义[3]。大多数脑震荡定义的要素包含在《运动团体脑震荡2012共识》中[4]，此定义如下:(1)导致神经系统症状，包括或者不包括意识丧失。(2)症状快速出现，持续时间短，随后消失；可能表现为短暂的平衡、协调丧失，记忆/认知、力量或者灵敏度下降。(3)可能会导致神经生理学改变，但是急性临床症状仅表现为神经功能改变，一般不会造成结构改变。(4)临床和认知特征通常遵循一个连续的过程。(5)神经影像学检查显示脑结构正常。但是此定义还存在争议，例如脑震荡是否会造成长久影响，脑震荡是否需要与其他疾病鉴别。本文就脑震荡诊断研究新进展进行综述如下。

1 脑震荡病理生理学

脑震荡的症状可归因于大脑损伤后发生的病理生理变化。病理生理学研究的资料主要来自动物模型，利用侵入性监测对严重脑损伤动物模型的病理变化和功能进行观察，包括对神经递质的释放、大脑血流的改变、线粒体功能障碍和自由基形成的研究。生物机械应力可以导致神经元细胞膜破裂与轴突拉伸，导致离子和神经递质在受干扰的膜上不加选择地运动。谷氨酸从突触前末端释放，并激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，进一步加重这些离子移动。钾离子在细胞外释放，以及钠/钾 ATP依赖泵试图重新建立离子与能量储存消耗平衡引起细胞外钾离子增加，导致神经元进一步去极化,钙在细胞内积聚，最终引起线粒体钙超载，线粒体功能障碍和氧化应激[5]。

除了发生离子和神经递质失调外，大脑葡萄糖代谢的变化也在动物和人类脑震荡的研究中被发现。当轻度脑损伤发生后，最初葡萄糖摄取快速增加，随后存在长期的葡萄糖代谢抑制,并且与损伤严重程度和持续时间呈比例,这种葡萄糖代谢抑制可能有多种原因，包括脑血流量减少、需求减少及葡萄糖转运蛋白功能受损等。

脑细胞损伤后自由基产生增加，导致氧化损伤[6],这种自由基的产生可能是细胞内钙积累的结果，细胞内钙和活性钙的结合导致线粒体功能紊乱，能量产生减少，细胞随后进入代谢受损能量危机，可能会持续7～10 d,并且可能会引起脑血流量改变。

磁共振波谱分析技术(MRS)进一步加深了人们对脑震荡后代谢变化的认识。N-乙酰天冬氨酸(NAA)在脑震荡后减少可能代表神经元和/或线粒体功能障碍，然而，其确切功能还不完全清楚。MRS研究表明，NAA减少可以在30 d后恢复,然而，NAA降低的时间范围从损伤后几天、几个月到几年[7]。在反复脑震荡后，NAA减少幅度更大，持续时间更长。

另外，脑震荡的病理生理学机制还包括细胞支架破坏、轴突功能障碍、神经传递改变等，可能每一个病理过程都会跟一个独立的症候群相关[8]。

2 脑震荡评估工具

由于缺乏客观依据，脑震荡的诊断非常困难。通常根据病史、症状、临床评估和辅助检查作出诊断。

2.1运动相关性脑震荡评价工具-第三版(SCAT3)

第四届运动相关脑震荡会议制定了SCAT3，是诊断运动相关性脑震荡最常用的辅助评估手段，含8个章节、多个评估方式，包括自述症状和体格检查，内容涉及认知、记忆等。

MADDOCKS测试是SCAT3的一个组成部分，旨在快速评估注意力和记忆力，在本测试的开发前，确定脑震荡严重程度依赖于意识丧失和创伤后失忆症时间的长短。MADDOCKS提出传统的定向问题足以诊断运动相关脑震荡，并建议以游戏为导向的问题形式对患者进行测试。

SCAT3只适用于医务人员对年龄大于13岁的运动员进行运动相关性脑震荡评估，评估需要花费8～10 min。但由于SCAT3还没有经过验证，SCAT3正常并不能排除脑震荡。

2.2脑震荡症状量表(PCSS) PCSS的制定基于脑震荡后患者的症状可能不同这一理论，其评估依靠患者自我报告，并进行评分。但依靠该量表做出准确的量化评分比较困难，因为某些脑震荡症状通常在受伤后的第一周内缓解[9],PCSS可用于比较伤前和伤后症状，以及监测整个恢复过程中的症状[10]。该量表在急性期及恢复期评估患者症状改善情况是可靠和有效的。

2.3脑震荡标准化评估(SAC) SAC是在受伤后立即使用的运动相关脑震荡评估量表，在脑震荡发生后48 h内灵敏度较高。SAC对识别脑震荡后的认知问题的灵敏度(80%～94%)和特异度(76%～91%)均较高。研究表明，SAC是一种有用的脑震荡筛查工具，可用于检测与脑震荡相关的认知障碍和症状，并有助于预测脑震荡后持续性症状[11]。

2.4平衡力评分系统(BESS) BESS内容包括各种标准化姿势保持20 s,通过记录出现问题的次数(站立不稳、睁眼、手从臀部移走等)评分。BESS诊断脑震荡具有良好的特异度(91%)，但灵敏度(34%～64%)一般[12]。但LUOTOT等[11]在一个成人样本研究中发现脑震荡患者的BESS评分与对照者相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5综合感觉测试(SOT) SOT利用力板测量多种条件下感官的稳定性和摇摆度，每项试验的综合评分代表整体姿势的稳定性。

2.6King-Devick眼动测试 King-Devick眼动测试作为一种检测运动相关脑震荡的辅助工具，以卡片或者平板电脑测试，只需花费2～3 min。GALETTA等[13]在对专业冰球运动员的测试中发现，King-Devick分数与赛前SAC的即时记忆分数较低相关,他们提出这可能是由于额叶背外侧皮质区域具有控制眼球运动和工作记忆的特别功能。尽管以上研究发现King-Devick与SAC相关，但无有效的证实该结论的纵向评估研究。

2.7神经心理学测试 神经心理学测试可以分为纸笔测试和计算机测试。纸笔测试需要专业的神经心理学家在一个安静的测试环境，用大量的时间对患者进行测试。计算机测试通常很简单，并且可用于后续跟踪。这些测试旨在识别患者受伤后经常发生的认知障碍，并且能够识别那些没有自觉症状的患者[14]。

2.8影像学检查 (1)CT,目前关于CT扫描用来评估运动性脑震荡的文献报道很少；JAGODA等[15]建议对脑震荡成人患者，如果有意识丧失或创伤后失忆症、头痛、呕吐、短期记忆障碍、创伤后癫痫，格拉斯哥昏迷评分(GCS)<15分，局灶性神经功能缺损，凝血障碍或年龄>60岁应行头颅CT扫描，以排除更严重的创伤。(2)磁共振成像(MRI)，MRI对发现颅内小病灶比CT扫描更敏感。(3)弥散张量成像(DTI)，DTI运用4种类型的分析方法，包括大脑白质束的完整性-体素分析、兴趣区域分析、直方图分析和纤维束成像。利用DTI诊断或者评估脑震荡患者疾病进展目前没有达成共识，但是目前已有研究表明脑震荡患者和对照者DTI参数之间有差异[16]。YUH等[17]发现脑震荡患者DTI至少有一个轻微降低的非均质性兴趣区域，可以较好预测损伤后3～6个月的预后。(4)功能磁共振成像(fMRI)，fMRI包括任务态fMRI和静息态fMRI两种类型，主要原理依据血氧水平依赖效应。特殊的MRI序列可以监测到神经活动后血氧水平的升高。任务态fMRI和静息态fMRI均表明脑震荡患者与对照者之间存在明显差异(尤其是在额叶功能紊乱时)，但是若要广泛用于个体诊断，需要进一步完善单一时间点和纵向时间研究[16]。

2.9定量脑电图 定量脑电图是研究脑震荡的另一辅助检查，可评估脑震荡后的脑活动、皮质活动横式和神经元网络，与基线水平做对比。

2.10生物标志物 生物标志物可以跟踪脑震荡后发生的病理生理变化过程，是特定的客观评价指标。生物标志物可通过体液，如脑脊液和血液测定。目前用于脑震荡研究的生物标志物主要包括：(1)神经元特异性烯醇化酶(NSE)，许多研究认为血清NSE可以作为脑震荡的潜在生物标志物，但一项与体育运动相关的脑震荡研究，得到了令人失望的结果，与赛季前水平相比，血清NSE水平在运动造成的颅脑损伤发生后数小时至数天内没有增加[18]。总之，血清NSE作为诊断脑震荡的血液生物标志物似乎并不足够敏感。(2)泛素C末端水解酶-L1(UCH-L1)，有许多研究将血清UCH-L1作为脑震荡的生物标志物，但研究结论并不一致[19-20]。DIAZ-ARRASTIA等[20]报道，伤后24 h内血清UCH-L1水平可区分脑震荡患者和无脑损伤患者。(3)S100B蛋白，NESELIUS 等[21]报道，业余拳击手在一场比赛后脑脊液S100B蛋白水平略有升高，但这一变化不如轴突损伤标记物Tau蛋白明显。HEIDARI等[22]报道，血清S100B蛋白水平可能具有预测创伤性脑损伤引起的脑震荡功能，创伤性脑损伤后6个月内的血清S100B蛋白水平可作为脑震荡的独立预测因子。(4)Tau蛋白，SHAHIM等[18]在对专业冰球运动员的脑震荡研究中发现，伤后1 h，血浆总Tau蛋白水平与赛前相比有所增加，且发现根据血浆总Tau蛋白水平预计返回赛场时间(即将运动员没有症状作为适合复赛的临床依据)精确度高。BOGOSLOVSKY等[23]在对34例不同程度创伤性脑损伤患者的研究中，发现伤后23 h内血浆Tau蛋白水平能高精度区分脑震荡患者与对照者。(5)胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，BOGOSLOVSKY等[23]对34例不同程度的创伤性脑损伤患者进行的研究显示，伤后第1天的血浆GFAP水平对鉴别脑震荡患者与对照者准确性很高。ÇEVIK等[24]对24例CT扫描阴性的脑震荡患者与24例CT扫描阳性(颅内出血或挫伤)的轻型创伤性脑损伤患者的血清GFAP水平进行研究，发现两组患者血清GFAP水平分别为0.36 ng/mL和0.59 ng/mL，当截断值为0.23 ng/mL时，血清GFAP水平能区分脑震荡与CT扫描阳性的轻型创伤性脑损伤患者，其灵敏度为75.0%，特异度为62.5%。(6)基质金属蛋白酶(MMP)-9，莫云芳等[25]报道，脑震荡患者血浆MMP-9水平明显升高，以血浆MMP-9水平为41 ng/mL作为临界值，其受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.836，鉴别脑震荡与非脑震荡的灵敏度和特异度分别为68.3%和87.9%。(7)脑型肌酸激酶同工酶(CKBB)，KILIANSKI 等[26]报道，CKBB是诊断职业拳击手脑震荡敏感的生物标志物，在比赛后30 min，脑震荡职业拳击手血浆CKBB水平明显升高，并与头部打击次数和症状评分相关。ROC曲线分析得出，CKBB诊断脑震荡的灵敏度为77.8%，特异度为82.4%，ROC曲线下面积为0.90，血浆CKBB可以作为检测脑震荡发生的有效指标。SHARMA等[27]报道，CKBB结合MMP-2、C反应蛋白、心型脂肪酸结合蛋白、巨噬细胞集落刺激因子和丙二醛化低密度脂蛋白，可以准确区分脑震荡患者与CT扫描有颅内出血或脑挫伤的轻型创伤性脑损伤患者。(8)和肽素，CASTELLO等[28]报道，脑震荡患者与非脑震荡患者血浆和肽素水平分别为29.89、7.05 pmol/L，脑震荡患者明显高于非脑震荡患者(P=0.000 8)。RONGZI等[29]认为血浆和肽素是诊断脑震荡最好的生物标志物，其血浆水平不仅在脑震荡后早期变化明显，而且其高表达可维持至少24 h。莫云芳等[26]的研究发现，脑震荡患者血浆和肽素水平明显高于健康者，差异有统计学意义(P<0.05)，以血浆和肽素 362 pg/mL为临界值，其AUC为0.849，此时血浆和肽素鉴别脑震荡与非脑震荡的灵敏度和特异度分别为77.5%和73.3%。

3 小 结

脑震荡占轻度创伤性脑损伤很大比例，症状可能与损伤后急性期的病理生理变化有关，目前还没有任何生理学评价手段可以监测到导致脑震荡出现临床症状的原因。因此，目前诊断脑震荡的主要依据包括功能不正常自我报告(症状)、观察生理学指征不正常(即体征，包括认知障碍)，有时需要行影像学检查排除结构异常，生物标志物作为脑震荡诊断的辅助检查具有良好的前景。