克罗恩病肛瘘的中西医治疗进展*

罗泽昊，彭云花，陆宏，芦亚峰，杨巍

上海中医药大学附属曙光医院肛肠科 上海200021

近几年我国克罗恩病（Crohn’s disease，CD）发病率似呈快速上升趋势。40%～60%的CD患者会出现肛周病变，其中约30%为肛瘘，而23%的肛瘘为复杂或多发性的[1]。CD合并的肛瘘有术后创口难愈合、复发率高的特点，严重影响了CD患者的生存质量，手术治疗CD肛瘘的效果有限。如何减少不必要的手术、减轻肛瘘症状、加速术后创面愈合以及预防术后复发是目前的研究方向。笔者结合已有文献资料对近年来中西医对CD肛瘘的认识、治疗方法等进行综述。

1 克罗恩病肛瘘的认识

1.1 西医对CD肛瘘的认识

关于CD肛瘘的形成机制，目前存在两种假说：一种理论认为该病是CD引起直肠炎症，发生了穿透性溃疡所致；另一种理论认为该病是由肛门腺感染所致，其病因多由免疫学、微生物学、基因因素共同参与[2]。

1.2 中医对CD肛瘘的认识

传统医学关于CD肛瘘无明确的病名与之完全对应，但根据CD及CD肛瘘的临床表现，应当包括“肛瘘”“泄泻”“肠痈”“腹痛”等。据中医古籍考究，“肠痈”的描述吻合度与CD较高[3]，在此基础上有研究者采用“分期从痈论治”治疗肛周克罗恩病，认为本病是毒瘀致痈，肛瘘属于其中“外痈”的范畴[4]。

笔者认为，CD肛瘘病机有虚实两端，一方面患者由于各种原因导致脾失健运，未运化的水谷下注小肠，致小肠清浊不分、大肠传导失司，故见泄泻。CD患者在长期慢性腹泻的过程中消耗气血，故见气血亏虚之症；水湿长期不得脾运，湿胜于内、久而化热，湿热搏结于肛门，如《金匮要略心典》所云：“毒，邪气蕴结不解之谓。”邪气久蕴形成热毒，血败肉腐，发为肛瘘，症状较重、顽固复杂。所以，CD肛瘘是虚实夹杂，邪胜正衰，湿热蕴毒与脾气亏虚并存的。

2 西医治疗

无症状的CD肛瘘无需治疗，以随访观察为主。有症状的肛瘘目前通过口服药物与手术结合治疗[5]。口服药物有生物制剂、抗生素、免疫抑制剂等。

2.1 西医口服药物治疗

2.1.1 生物制剂TNF-α是CD关键的促炎反应介质，是多种信号通路的关键环节。抗TNF-α单克隆抗体可诱导表达TNF-α的炎症细胞凋亡，使炎症过程受抑，英夫利西（infliximab，IFX）是其中具有代表性的药物。

CD肛瘘术后使用抗TNF-α单抗能明显缩短CD肛瘘的愈合时间，降低CD肛瘘的复发率。王彦芳等[6]通过对42例行肛瘘挂线引流术的CD患者进行研究，发现使用抗TNF-α制剂的观察组瘘口愈合时间、肛瘘复发率等情况均优于未使用抗TNF-α制剂的对照组。Sciaudone等[7]研究发现，接受手术联合IFX治疗的患者肛瘘愈合时间明显短于单独接受手术治疗的患者。

IFX联合硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）较单独使用AZA，可进一步降低复发率，加快CD肛瘘患者术后创面的愈合，降低患者体内炎症水平。陆蔚等[8]研究发现，同时使用AZA和IFX，可使CD肛瘘患者的CDAI、复发率明显降低，肛瘘愈合时间明显缩短。周华[9]的研究发现，IFX联合AZA对比单用AZA，患者CD4+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞水平显著降低，CD8+细胞水平显著升高。

对于IFX治疗有效的CD肛瘘患者，每8周进行一次的IFX维持治疗能降低CD肛瘘的复发率[10]。值得注意的是，目前并未对何时停止IFX维持治疗产生共识，临床使用需要医师权衡利弊。

生物制剂的使用会提高各种感染的风险，可能导致贫血、脱髓鞘神经系统病变等副作用。局部涂抹或局部注射相较于静脉注射，在保持生物制剂部分疗效的同时更为安全，不良反应发生率低。凌怡庭等[11]发现使用稀释的IFX溶液涂抹创面可明显减轻创面局部炎症反应，促进创面愈合。有研究[12-13]表明对于静脉注射IFX不能耐受的CD肛瘘患者，局部注射IFX是有效的。上述几项局部使用IFX的研究样本较小且未设立对照，具体疗效有待临床进一步考察。

2.1.2 抗生素 克罗恩病继发的肛瘘菌群主要为革兰氏阳性菌，应针对这些病原微生物进行抗菌治疗[14]。甲硝唑作为硝基咪唑类的抗生素，临床上广泛用于革兰氏阳性的厌氧菌感染[15]。

抗生素能在短期内缓解CD肛瘘的症状，减少周围组织的感染，降低脓肿生成概率，缓解局部炎症，甚至进一步促进其愈合。抗生素需与免疫抑制剂或IFX联合以达到最佳疗效，同时，抗生素可以为后续的AZA治疗提供桥接。2018年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》中提到：有症状的单纯性肛瘘以及复杂性肛瘘首选抗菌药物如环丙沙星和（或）甲硝唑治疗，并以AZA或6－巯基嘌呤维持治疗[5]。Dejaco等[16]使用环丙沙星和（或）甲硝唑治疗52例CD肛瘘患者，治疗对于50%的患者有效，第8周时25%的患者PDAI显著下降。另一个随机双盲研究发现，在应用IFX的同时，使用环丙沙星能够显著提高治疗有效率[17]。

2.1.3 免疫抑制剂 目前我国临床多数使用硫唑嘌呤治疗CD肛瘘[5]，硫唑嘌呤在体内几乎全部转变成6－巯基嘌呤而起作用，AZA和6－巯基嘌呤均可通过对RNA代谢的干扰而产生免疫抑制作用，从而使CD肛瘘症状改善。一项荟萃分析发现：AZA和6－巯基嘌呤在诱导瘘管闭合或改善CD肛周疾病方面显著优于安慰剂[18]。

2.2 外科治疗

2.2.1 肛瘘切开术CD所致的皮下瘘、低位括约肌间肛瘘或低位经括约肌肛瘘，目前大多使用瘘管切开术进行治疗[19]。此术式临床治愈率较高，在围手术期使用生物制剂能使疗效进一步提高[20]，但术后有较高复发率。Van Der Hagen等[21]研究发现低位肛瘘在行肛瘘切开术12、48和72个月后，复发率分别为7%、26%和39%，其中有54%的患者复发于不同部位。导致CD肛瘘复发的原因未于文中提及，鉴于其复发与原发位置不同，笔者推测可能与CD的控制不佳有关。

2.2.2 长期挂线引流 当下主流观点[2,21-22]认为CD所致的复杂性肛瘘在有症状时应先行挂线引流。挂线引流可减轻CD肛瘘症状，避免局部脓液积聚，与IFX联合能明显提高瘘管愈合的速度，延长再次复发间隔时间。Thornton等[22]研究表明，长期挂线引流可缓解大部分CD复杂性肛瘘的症状，减少肛管壁厚度。

2.2.3 保留肛门括约肌的推移黏膜瓣术 高位、复杂的CD肛瘘在长期挂线引流后，待直肠黏膜大体正常，CD进入缓解期时可行保留肛门括约肌的推移黏膜瓣术[2]。该术式较少出现并发症，但术后复发率较高。Van Koperen等[19]研究发现55%行推移黏膜瓣术的CD肛瘘患者在术后79个月中复发。Van Der Hagen等[21]研究表明推移黏膜瓣术后72个月中有63%的患者复发。上述研究均没有对导致本术式术后CD肛瘘复发的危险因素进行总结。

2.2.4 纤维蛋白胶（fibrin glue，FG）FG由纤维蛋白原和凝血酶组成，二者通过导管一起注入填充瘘道，产生可以填充管腔并密闭瘘管的凝块，有易用且副作用较小的特点，能改善临床症状，为CD肛瘘提供了一种新的治疗方式。Vitton等[23]研究发现在使用FG治疗近2年后，超过半数的CD肛瘘患者临床症状有所缓解。有研究[24]表明FG治疗CD肛瘘的治愈率与瘘管复杂程度呈负相关。

2.2.5 肛瘘栓 国外研究[25]发现肛瘘栓与FG、挂线引流术和推移皮瓣手术相比，在CD患者肛瘘的愈合方面有更好的效果：第12周时，愈合率分别为75%、0%、20%和28%。但有研究[26]称使用肛瘘栓治愈后复发率较高，与单纯的挂线引流术相近。研究结果存在差异可能是因为二者观察时间不同，肛瘘栓起效更快，但是在远期治疗效果方面并没有突出表现。

2.2.6 间充质干细胞（MSC）MSC是属于中胚层的一类多能干细胞，具有免疫调节功能，使用MSC治疗CD复杂肛瘘是安全而有效的，在传统药物治疗和生物制剂治疗均无效时可作为替代疗法。一项临床Ⅲ期试验[27]表明局部注射MSC治疗CD肛瘘疗效显著，不良反应少。有研究[28]提出，相较于注射1×107和9×107个单位，注射剂量为3×107个单位时能取得更为明显的疗效。MSC疗法对于CD肛瘘治疗的远期维持效果也相当可观，Lee等[29]研究发现在ASC注射后8周，82%的患者得到了临床治愈，这其中88%的患者的瘘管在1年后仍然完全闭合。

目前有研究者将自体MSC覆盖在肛瘘栓上治疗CD肛瘘，Ⅰ期临床研究[30]发现：12例患者中有10例在6个月内临床治愈，虽然MSC肛瘘栓有良好的应用前景，但是仍缺少大样本多中心的临床试验进一步明确其疗效以及安全性。

2.2.7 股薄肌移位术（FGMT）FGMT可作为CD肛瘘患者行直肠切除术之前的可选术式[31]，另外，本术式通过增强创面局部的血供和营养状况从而改善直肠切除术后导致的切口难愈。有研究[32]表明FGMT能有效治疗近2/3由CD引起的复发性、复杂性肛瘘患者。

2.2.8 直肠切除术并行永久性造口 药物与外科联合治疗失败、病情进展以及无法控制的严重CD肛瘘需要行直肠切除术并行永久造口。直肠切除术是治疗肛周CD的最后手段，有10%～18%患者最终需行此手术[33]。不幸的是，25%～50%的患者可能会由于术后切口愈合不良而使病情更复杂[34]。

3 中医治疗

传统医学强调治病求本，审证求因，治外必本诸内，运用消、托、补三法整体调节CD患者的疾病状态，能标本兼顾地减轻CD以及CD肛瘘的临床症状，减少不必要的手术，加速术后创面生长，延后再次复发的时间，减少再手术的风险。

3.1 中医口服药物治疗

3.1.1 自治制剂 中药自制制剂具有疗效稳定、使用简便的特点。南京鼓楼医院研制的复方中药制剂溃克灵对于CD有明显的缓解作用，治疗中度活动CD与口服强的松有相似的临床疗效[35]。周明[36]使用溃克灵联合氨基水杨酸（ASA）治疗中度活动CD，发现实验组与对照组（口服强的松联合ASA）具有相似临床疗效。在治疗CD肛瘘时联用溃克灵或是一种较有效的治疗方案，值得临床进一步研究。

3.1.2 汤剂 （1）补益法：CD肛瘘患者因为脾气虚弱，加之长期的腹泻，又有热毒搏结于肛门，机体处于虚实夹杂的状态，当患者肛瘘流脓减少、病情处于缓解期，以虚证为主时可用补法治疗。四君子汤与参苓白术散主治脾胃气虚证，二者均能补益脾土，培补虚体，其中四君子汤联合泼尼松及AZA治疗不仅能改善CD症状，还能改善炎症状态，为CD肛瘘的后续手术提供条件。张海洋等[37]用泼尼松、AZA联合中药四君子汤加味，发现CD临床缓解率较单纯使用泼尼松和AZA的对照组显著升高，且CDAI、白细胞介素、TNF-α等指标水平均较对照组降低。张志谦等[38]使用肛瘘松挂线、AZA和参苓白术散口服及垫棉法联合治疗CD复杂肛瘘，发现该方案可以促进瘘管闭合、使患者处于平稳的诱导缓解期，生活质量得到提高。（2）益气托毒法：CD肛瘘具有溃不能敛的特征，在肛瘘破溃流脓不尽时应使用托法，使肛瘘趋于局限化，不致邪毒深陷，以达到托毒外出的目的。王桂明等[39]使用托里消毒散联合强的松、AZA等西药及手术治疗肛周CD，临床疗效明显，45天后总有效率达91.67%。（3）虚实分期论治法：CD肛瘘具有本虚标实，活动期和缓解期交替出现的特点，中医能灵活多变地采用分期辨证论治地使用消托补治疗。董四海等[4]认为本病属“毒瘀致痈”，针对肛周CD的活动期和缓解期，分别使用清热解毒活血法和补益气血托毒消痈法治疗肛周CD，同时行常规手术治疗，总有效率高达94.4%。

3.2 中医外治法

3.2.1 中药熏洗、坐浴 中药熏洗、坐浴是中医肛肠科的最常用的外治法之一。中药熏洗能使药物直接作用于病变局部，促进病变部位药物吸收，提高局部药物浓度，能起到止痛、消肿、减少创面分泌物以及促进创面愈合的效果。胡正超等[40]发现使用中药洗剂治疗4周后可以明显减少CD肛瘘的分泌物，8周后患者肛瘘局部的疼痛和活动受限得到缓解。孙薛亮等[41]发现解毒通络方坐浴可缩短CD肛瘘术后拆线时间，缓解疼痛，加速康复。王燕玲[42]研制的肛瘘愈创洗液对CD肛瘘有良好疗效。CD导致的肛瘘通常较为复杂，张燕[43]对复杂性肛瘘采用中医挂线治疗联合中药熏洗治疗，能加速创面愈合，提高肛门功能。

3.2.2 中药灌肠 中医灌肠法早在孙思邈的《备急千金药方·疳湿痢第九》中已有记载：“……以水二升煮取一升，去滓，纳四味散合，分作二份，灌大孔，旦一灌，酉一灌之，……”谢忠祥[44]发现中药内服加灌肠能加快CD患者黏膜愈合速度，能有效缓解患者腹痛、腹泻症状。

3.2.3 散剂外用 散剂是药物经研磨后成为的极细粉末，外用于创面有保护、收敛、止痒、促进愈合的作用，能安全有效地缩短CD肛瘘术后愈合时间，提高创面愈合率。蒋贞贞[45]研究发现白竭散能有效提高创面愈合率，能够调控创面TGF-β1和α-SMA的表达，增加创面羟脯氨酸含量。

3.3 针灸治疗

针灸采取“实则泻之，虚则补之”的治疗思路改善CD患者体内邪胜正衰的病理状态。有研究[46]表明经穴针灸优于非经穴的安慰针灸，能使CDAI降低，减轻CD以及肛瘘症状、提高患者生活质量、为后续手术治疗提供条件。针灸在改善CD肛瘘症状的同时，还能降低CD患者体内的炎症水平，施征等[47]发现隔药灸与电针治疗均可显著降低CD大鼠血清中TNF-α的含量。

4 小结与展望

肛瘘是CD常见的并发症，严重影响患者生存质量。激进的手术容易影响肛门括约肌功能，目前CD肛瘘的常规治疗方案为先使用药物如抗生素、生物制剂、免疫抑制剂减轻CD肛瘘症状，待肠道炎症得到控制时行手术治疗，并在围手术期使用生物制剂。但当下的治疗仍存在许多不足：免疫抑制剂的副作用往往导致部分患者无法耐受；手术导致的肛门失禁、手术后创面难愈等都会影响患者的生存质量。在目前医疗水平下，单纯手术疗法虽有较高的治愈率，但是术后复发率同样较高，考虑到费用以及副作用，TNF-α单抗术后维持治疗在临床使用时也受到了限制。当下虽然有FG、肛瘘栓、MSC等新兴疗法能代替手术治疗，但是其中仅MSC展现了出良好的远期维持效果。

综上所述，降低手术必要性、加快术后创面愈合速度、降低术后复发率应作为目前研究的主要方向。在西医治疗手段少、因高昂费用和较大副作用使得用药受到掣肘时，传统医学因其灵活多变、辨证论治、个体施治的特点，在治疗CD肛瘘方面有很大的发展空间。中医治疗CD肛瘘一方面从正气亏虚、热毒致痈等辨证思路入手，用清热解毒、托毒外出、益气扶正等内治法；另一方面使用中药坐浴、灌肠等外治法。常规治疗联合中医治疗后疗效比单纯手术或西药治疗更佳。

但是中医治疗CD肛瘘的研究仍有待完善，辨证论治作为传统医学不可或缺的重要部分，使我们在疾病的不同时期都有应对之法，但灵活多变的组方让每个研究者都各执己说，缺少不同组方间的横向比较。所以，CD肛瘘的辨证分型亟待规范，以方便后续在同样辨证的基础上对比不同组方的疗效。令人遗憾的是，受限于CD肛瘘的患者数量，目前中医药治疗CD肛瘘缺少大样本的临床研究。笔者认为提供相对固定的辨证分型标准，能够联合多中心进行大样本研究。此外，中医药治疗CD肛瘘目前大多仅观察随访临床症状，缺乏对于治疗前后患者体内炎症状态的持续关注，应进一步深入研究。中医外治法具有直达创面、直接吸收的特色，在CD整体治疗的同时辅以中医外治法是具有研究价值的。

CD肛瘘的治疗应当勇于尝试新思路，博古通今，最大限度地发挥中西医各自的优势，为CD肛瘘患者带来福祉。