美沙拉嗪引起肾损害1 例报告

王小霞，杨垒

（1.遵义医科大学附属医院肾内科，遵义563100；2.遵义医科大学第二附属医院肾内科，遵义563100）

美沙拉嗪广泛用于治疗炎症性肠病， 通常耐受性好。 间质性肾炎是服用美沙拉嗪的一种罕见但严重的药物不良反应，临床表现缺乏特异性。 我院诊治1 例溃疡性结肠炎患者服用美沙拉嗪7 月后出现肾损害患者，现报道如下。

1 病例资料

患者,女，46 岁。 因反复脐周疼痛、腹泻5 年，再发10d 于2017 年4 月28 日于我院消化内科就诊。 查体：脐周压痛，余无阳性体征，肾区无叩痛。既往无高血压，肾脏疾病病史，无食物、药物过敏史。 辅助检查：大便常规+潜血试验：外观粘液稀便，白细胞20-25/BP,潜血试验阳性。 泌尿系彩超：右肾尿盐结晶。 肠镜及病理结果诊断为溃疡性结肠炎。血常规、尿常规、肝功、肾功（肌酐62μmol/L）均正常。予以美沙拉嗪1g，qid。经抗炎、抗感染、调节肠道等对症治疗后，患者腹痛、腹泻症状明显好转，于2017 年5 月9 日出院。 此后患者长期规律服用美沙拉嗪。 服用美沙拉嗪20d 后查尿常规、血常规、肾功能正常（肌酐65μmol/L）。 2017 年11 月10 日，患者服用美沙拉嗪7 个月后因恶心、呕吐伴少尿5d 再次入院，自诉小便每天约1-2 次，每次100-200ml。 实验室检查：尿常规：白细胞+1，尿潜血+3，红细胞12μl；肾功能：肌酐259μmol/L ；24h尿蛋白0.662g/24h； 抗核抗体谱： 抗核抗体1:100弱阳性（胞浆颗粒型）；ANCA 阴性；心电图正常；泌尿系彩超： 左肾大小约95×47mm， 右肾大小约94×43mm，双肾形态正常，双肾实、皮质回声增强，双肾集合系统未见分离，CDFI 检测： 双肾血供尚可，双肾皮质回声增强。 肾组织活检：光镜所见:3个肾小球节段系膜基质轻度增生， 余肾小球系膜区无增宽，内皮细胞无增殖，毛细血管袢开放好，囊壁无增厚。 片状肾小管萎缩，部分未萎缩肾小管上皮细胞扁平脱落，间质纤维化++，炎细胞弥漫分布。 动脉未见异常。 病理诊断：慢性间质性肾炎合并急性肾小管损伤。

遂停用美沙拉嗪， 予改善循环、 保肾等治疗，2017 年11 月18 日症状缓解出院。 门诊随诊，监测肌酐呈进行性升高（最高335mol/L）。2017 年12 月6 日，停用美沙拉嗪1 个月后，出现恶心、呕吐症状，实验室检查：血红蛋白下降（Hb 99g/L），24h 尿蛋白定量0.230g/24h，查腹部彩超提示双肾血流信号减少, 予以甲泼尼龙琥珀酸钠40mg qd×20d、环磷酰胺0.2g×1d 治疗， 院外长期服用甲泼尼龙片40mg qd， 约4 个月后复查肌酐较前下降（217.1mmol/L），复查腹部彩超提示慢性肾病改变，加用西罗莫司胶囊(0.5mg qd)治疗2 个月后，复查肌酐明显下降（197.7mmol/L），后停用西罗莫司，继续予甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗1 年后，复查肾功示肌酐165.9mmol/L。继续随访该患者，肌酐未见进一步下降。

2 讨论

炎症性肠炎（IBD）包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其病程长、并发症多，有终生复发倾向，需要长期用药。其中美沙拉嗪使用最为广泛，作为一线药物诱导缓解，并长期用于维持治疗[1]。 美沙拉嗪通常耐受性好，美沙拉嗪相关的不良事件包括炎症反应，胰腺炎，心脏毒性，肝毒性，呼吸道症状，肾毒性等[2]。 美沙拉嗪相关的间质性肾炎是一种罕见的药物副作用。目前国内关于美沙拉嗪的不良反应报道较少。

本例患者有反复腹痛、腹泻病史5 年，并最终通过肠镜检查和病理检查确诊为UC，既往无肾脏病病史，在服用美沙拉嗪前及服药早期多次查尿常规、肾功能均正常，泌尿系彩超仅提示右肾尿盐结晶，余未见明显异常。 服用美沙拉嗪7 个月后开始出现肾功能损害（肌酐298μmol/L），并合并肾性高血压、肾性骨营养不良、肾性贫血；肾组织活检提示慢性间质性肾炎伴急性肾小管损伤， 泌尿系彩超：双肾超声表现有慢性肾病改变。 未发现其他导致肾损害的危险因素， 故确诊为美沙拉嗪相关的肾损害。

该病发病率较低， 流行病学研究表明，5-ASA相关性肾毒性在IBD 患者中平均发生率低于0.5%[3]。 Van Staa 等对了19025 名使用美沙拉嗪治疗的成年IBD 患者进行追踪调查， 发现肾损害的发病率为0.17 人/100 人·年[4]。

发病机制尚不清楚， 有人提出是由于氧化磷酸化的解耦联或前列腺素合成受抑制导致肾组织缺氧， 是一种剂量依赖性的止痛药性肾脏病变[5,6]。也有研究发现，可能是一种特殊的、迟发性超敏反应，与剂量和暴露时间无关[2,3,7,8]。

该病临床表现缺乏特异性， 少数患者有如发烧、肌痛、厌食和体重减轻等表现，部分患者甚至无症状[6]。 该病早期诊断困难，缺乏临床筛查及检测指南，而监测血肌酐是一种简便而廉价的方法。对服用美沙拉嗪的患者， 应常规监测肾功能。Frandsen[9]等建议在用药前检测血清肌酐水平，评估肾功能； 在用药后的前3 个月每月1 次，3-9 个月每3 个月1 次， 此后每6 个月1 次，5 年后每年1 次。

大多数患者停药后肾功能好转， 但部分发展为永久性的肾功能障碍。 及时发现肾损害，停用美沙拉嗪并开始治疗，有益于肾功能恢复。 单纯停用5-ASA，肾功能大多无法恢复，在明确诊断后早期加用糖皮质激素治疗可促进肾功能恢复[3，10]。

经对本例患者1 年的随访， 患者停用美沙拉嗪，肾功能无明显好转（肌酐波动于205-335μmol/L）；予甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗后，肾功能较前改善（肌酐最低165.9μmol/L），但双肾超声提示双肾呈慢性肾病改变，远期预后可能不佳。

炎症性肠病患者服用美沙拉嗪后出现肾功能损害， 通过停用美拉嗪并给予相应的治疗后肾功能改善。 因此，建议服用美沙拉嗪前，应详细检查有无肾脏损害，5-ASA 口服制剂应避免用于已知的慢性肾病患者或具有肾损害风险的患者。 服药期间应定期监测尿常规、肾功能，如发现有肾损害应立即停用美沙拉嗪，并完善肾穿活检明确病理，协助诊断和判断预后。 同时早期及时使用糖皮质激素，必要时加用免疫抑制剂，可能逆转或延缓肾损害，延缓或防止进入肾脏损害终末期。