第一代EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制

2020-02-13 13:17:34马名扬刘怡文吕星星孙江涛
关键词:获得性耐药肺癌

马名扬, 刘怡文, 吕星星, 孙江涛

(河南科技大学 临床医学院/河南科技大学 第一附属医院/河南科技大学 肿瘤医院/河南省肿瘤表观遗传重点实验室, 河南 洛阳 471003)

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种跨膜受体,是酪氨酸激酶受体家族成员之一,目前针对EGFR为靶点的药物主要分为两大类: 临床最常见药物制剂是酪氨酸激酶抑制抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),即表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制抑制剂(EGFR-TKI);一类是临床少见的针对EGFR的单克隆抗体.诸多前瞻性临床研究均证实第一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung caner,NSCLC)在无疾病进展时间(progression free survival, PFS)和客观缓解率(objective response rate, ORR)方面明显优于传统的含铂两药联合方案,充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者的一线治疗地位[1-8].本文将对EGFR-TKI 药物在临床治疗NSCLC方面的研究进行归纳论述,以期为临床合理选择 EGFR-TKI 提供参考.

1 第一代EGFR-TKI药物

第一代口服 EGFR-TKI的代表药物如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,虽然在初治的携带药物敏感EGFR基因突变的NSCLC患者获得良好的疗效,并且一代EGFR-TKI较化疗一线药物,可改善其无进展生存期,但是随着用药时间的延长会出现不同程度的耐药,一般治疗7~14个月后出现 EGFR-TKI耐药,因此,临床着重研究EGFR-TKI耐药机制及后续的进一步诊治是有待解决的问题[1-2,9].

2 EGFR-TKI耐药的分子机制

2.1 原发性耐药

原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI治疗无反应,关于EGFR原发性耐药的原因有很多,其主要原因包括以下几个方面:(1)存在与药敏突变不同的其他EGFR突变点,除外19del和21L858R两种常见的敏感突变,20ins或其他的罕见突变可能与EGFR-TKI耐药有关;(2)K-RAS基因突变.研究结果表明,在TKI不敏感的患者中有大约25%左右的肿瘤组织中存在着K-RAS基因突变[1-2,10-12],且另一项随机对照研究也表明了KRAS基因突变是影响 TKI 药物疗效的因素之一[13];(3)患者自身的因素.如新陈代谢的快速失活,免疫功能低下,以及吸收能力的降低等.

2.2 获得性耐药

获得性耐药定义:(1)既往接受过EGFR-TKI单药治疗;(2)符合以下条件之一:存在EGFR-TKI基因敏感突变(如G719X、19del、L858R和L861Q);一线使用EGFR-TKI有临床获益,包括完全缓解、部分缓解或大于6个月的疾病稳定;(3)持续接受EGFR-TKI治疗至少一个月后疾病进展;停用EGFR-TKI及开始新的治疗前未接受其他全身治疗.虽然在EGFR突变的NSCLC中一代EGFR-TKI药物可以起到不错的疗效,但大部分患者在治疗7~11个月后会出现不同程度的获得性耐药.目前关于EGFR-TKI获得性耐药的机制主要有以如下几个方面:

2.2.1EGFR二次点突变

目前最普遍认同的是二次点突变学说,主要是T790M突变,此类患者多见于不吸烟的肺腺癌患者,也存在其他少见的突变如:T854A及D761Y突变等.研究发现T790M是由EGFR相关基因的缺失引起突变[14-16].此二次突变机制常见的原因是患者在服用一代EGFR-TKI药物(如:厄洛替尼或吉非替尼)治疗后,EGFR基因在原有突变的基础上产生了新的突变,即EGFR基因20号外显子第790号位点出现了 C 与T交换的现象氨基酸发生改变,产生位阻现象,使 EGFR 与 一代EGFR-TKI药物之间无法正常结合,然而EGFR与ATP 之间的结合没有明显变化,对相关激酶磷酸化的影响也有限,可引起其下游相关信号通路的变化,从而产生了获得性耐药.

2.2.2 c-MET扩增

c-MET(mesenchymal epithelial transition factor)[14, 17-18]是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)受体酪氨酸激酶,在胚胎发育、组织修复和肿瘤进展中起关键作用[19-20],在胃癌和NSCLC等癌症的不同阶段,甚至在使用EGFR-TKI治疗后,也经常观察到c-MET的过表达和扩增[21-22].c-MET引起耐药机制的方式很多,其突变能够促进血管生成,参与上皮活动,促进肿瘤生长也能够编码EGFR并通过激活 P13K/AKT 信号通路,进一步引起 EGFR-TKI 耐药,它的突变占第一代 EGFR-TKI 耐药机制的20%左右.研究报道通过第一代EGFR-TKI药物吉非替尼诱导HCC827细胞株后产生耐药并检测到c-MET扩增,在应用c-MET相应通路抑制剂后发现能够使耐药细胞株表现出对一代EGFR-TKI药物的敏感性[23-25].

2.2.3HER2突变

NSCLC中约2%~4%的病例发生HER2突变,最常见于从不吸烟的肺腺癌组织学中[26].最常见的突变由外显子20中的12个碱基对插入或重复,如:YVMA的插入.同样在非小细胞肺癌中,HER2的致癌扩增发生在未经EGFR-TKI治疗的病例中约3%,在EGFR-TKI耐药性中约占病例的10%.HER2扩增和突变通常不会同时发生[27].肺癌中HER2激活的第三个机制是蛋白质过表达,据报道在2%~20%的病例中会发生这种情况,具体取决于其过表达的水平(IHC 2+或3+),并显示出不良的预后作用[28].

(1)非小细胞肺癌向小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的组型转变.研究报道37例对EGFR-TKI耐药的NSCLC肿瘤组织中有5例患者出现了NSCLC向SCLC组织学类型的转变[29-30],而这一转变的分子学机制尚不清楚,Arcila 等[31]研究报道了 106例非小细胞患者中有3例患者出现了非小细胞肺癌表型向小细胞表型的转变.EGFR-TKI 获得性耐药的 NSCLC 患者的肿瘤标本中检测出 NSCLC 转化成 SCLC 其概率约为3%.有研究结果显示其可能的机制是 Rb1 和 Trp53 在组型转变的过程中起作用[32].这一研究报道可能会指导下一步治疗.

(2)上皮、间质的表型转化.上皮组织转向间质组(epithelial to mesenchymal transition,EMT)使肿瘤细胞失去了上皮表型,转化为间质表型.研究报道,EMT的重要特征包括E-钙粘蛋白表达的丧失和非上皮钙粘蛋白(例如N-钙粘蛋白)的表达增加,从而增强了肿瘤细胞的侵袭性,有助于肿瘤细胞的生长和存活[33-34].EMT由外部信号启动,例如:HGF,EGFR,转化生长因子(TGF)-b和成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)[35].除了由膜受体触发的这些信号传导途径外,最近的研究还强调了非编码RNA通过控制EMT诱导剂在上皮表型调节中的重要性.已经发现miR-200家族可通过下调Zeb因子的表达来控制EMT[36].此外,长非编码RNA(lncRNA)MALAT-1通过调节ZEB1,ZEB2和Slug表达并激活Wnt信号传导,促进了EMT转化[37],使上皮细胞丧失连接蛋白(如 E-钙粘蛋白),进而产生了间质标记物,但这一机制尚未完全阐明.

2.2.4 诱导血管生成

NSCLC能够通过不同途径分泌一些血管内皮生长因子及bFGF使得肿瘤间质血管生成促进肿瘤转移导致NSCLC患者预后不良.VEGF通路已成为肺癌治疗的重要靶点,长期以来,VEGF作为一种强有力的促血管生成因子在多种类型的肿瘤中均有表达,研究显示EGFR通路的部分下游因子如MAPK、PI3K可以调控VEGF高表达导致肿瘤的进展及转移使得EGFR-TKI获得性耐药, 对于同时兼有EGFR、VEGF突变的NSCLC患者联合应用厄洛替尼和贝伐单抗能够得到额外的临床收益[38-39].

2.2.5 其他通路的改变

如:PI3K/AKT、ERK/MAPK、PTEN 是 EGFR 的下游信号分子,而PTEN可降低 PI3K/AKT 信号传导通路活性,若PTEN 缺陷或失活或AKT蛋白过表达,使 PI3K/AKT 信号通路激活.研究表明,非小细胞肺癌细胞往往存在PI3K/AKT或ERK/MAPK 信号通道的激活[40].另外,研究报道PI3K 的 p-110α突变可激活PI3K/Akt通路,促使EGFR突变的NSCLC 细胞对吉非替尼的 IC50 值升高减少其凋亡率.研究还发现了敏感非小细胞肺癌细胞株持续表达 AKT就可导致耐药产生.研究报道P13K活化的原因有:(1)相关基因的扩增;(2)mN(能抑制P13K 通路的磷脂酶)的失活丢失或丢失;(3)下游效应蛋白的过度表达(如:Akt蛋白)等,P13K 的活化在EGFR 耐药的发展和维持中起到关键作用[41].

3 小结与展望

本文综述了关于肺腺癌对第一代EGFR-TKI的多种耐药机制,然而仍有一些耐药机制没有完全展现出来,如是否与肿瘤微环境变化及其他突变有关,尚缺乏对非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后治疗的研究,对如何指导EGFR-TKI耐药后的治疗缺乏认知.EGFR-TKI已经成为晚期EGFR突变的NSCLC患者的标准一线治疗方案,尽管这些患者中大部分癌细胞都存在“敏感的”EGFR突变[42-43],并且治疗后大多数患者都有肿瘤缩小的变化,但完全缓解的情况很少,所有患者治疗一段时间后均进展,这表明大量癌细胞不可避免地获得了耐药性,因此对不同机制耐药后治疗问题仍有待进一步解决.

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