丹参酮ⅡA抗肿瘤作用机制的研究进展

张丽娟，刘 璐，谢相红，闵 瑶，张若文

(1.吉林医药学院，吉林 吉林 132013;2.北华大学，吉林 吉林 132013)

丹参是一种传统中草药，具有活血祛瘀、调经止痛、清心安神的功效。丹参酮ⅡA是从丹参中提取的脂溶性成分之一，有抗炎抗氧化、改善冠状动脉血液循环、抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚和抗心肌缺血等作用[1]。临床用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的治疗。近年来的研究显示，丹参酮ⅡA还具有一定的抗肿瘤作用。现对丹参酮的ⅡA的抗肿瘤作用机制作一综述。

1 抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞的恶性增殖给其治愈带来了极大地阻碍。丹参酮ⅡA可从多个方面抑制肿瘤细胞的增殖从而发挥抗肿瘤作用。丹参酮ⅡA能够通过调控细胞周期来抑制细胞增殖。蒋君男[2]实验结果表明丹参酮ⅡA能抑制HepG2细胞增殖，其机制是使HepG2细胞G0/G1期细胞数量比例增加，而S期细胞数量减少，阻滞细胞的有丝分裂，使细胞发生S期阻滞。Pan等[3]研究结果表明,丹参酮ⅡA还能够通过干扰微管组装过程使宫颈癌海拉细胞周期阻滞于G2/M期,从而抑制细胞的增殖。

丹参酮ⅡA可以通过雌激素受体途径抑制细胞增殖。臧金凤[4]研究显示丹参酮ⅡA能够抑制宫颈癌SiHa细胞、乳腺癌T47D细胞和子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖,且丹参酮ⅡA是通过雌激素受体和G蛋白偶联雌激素受体途径的介导从而发挥植物雌激素样作用，减轻了雌激素促进肿瘤细胞增殖的作用。

丹参酮ⅡA能够促进线粒体裂变而抑制肿瘤细胞增殖。Jieensinue等[5]实验结果显示，丹参酮ⅡA通过线粒体裂变介导直肠癌SW837细胞的线粒体损伤抑制细胞增殖,且其线粒体裂变是由于激活JNK- Mff信号通路实现的。

2 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是为了维持内环境稳定、由基因控制的程序性死亡。许多肿瘤的产生与细胞失去了正常凋亡功能有关，而丹参酮ⅡA可通过不同方式影响细胞凋亡，清除肿瘤细胞。

丹参酮ⅡA能够通过调控细胞凋亡相关基因诱导细胞凋亡。一定浓度的丹参酮ⅡA作用于前列腺癌DU145细胞，明显上调了P21蛋白的表达,使Bcl- 2的蛋白表达下调,并能不同程度增加P53蛋白和胱天蛋白酶3的表达，进而诱导肿瘤细胞发生凋亡[6]。

丹参酮ⅡA可以从线粒体途径促使细胞凋亡。线粒体不仅为细胞的活动提供能量，还与细胞的凋亡息息相关。孙刚等[7]用丹参酮ⅡA作用于人宫颈癌海拉细胞后与对照组细胞相比凋亡率升高，线粒体内细胞色素c的表达减少,而细胞质中细胞色素c的表达增多；另外，正常细胞的数量减少,线粒体膜电位降低的细胞数量增加。显示丹参酮ⅡA诱导海拉细胞凋亡的机制为降低线粒体膜电位和促进细胞色素c的释放。

丹参酮ⅡA能够通过调控信号通路的活性而诱导细胞凋亡。谢彬彬等[8]用丹参酮ⅡA处理人肝癌HepG2细胞后，丹参酮ⅡA显著抑制了miR30b，从而诱导了下游分子P53的表达，同时诱导Bax/Bcl- 2及凋亡执行分子胱天蛋白酶3的表达。上述研究表明，丹参酮ⅡA能诱导肝癌细胞凋亡的可能机制为调控miR30b- P53介导的细胞凋亡信号通路。

丹参酮ⅡA还能够通过内质网应激途径促进细胞凋亡。内质网内出现错误折叠蛋白和未折叠蛋白聚集以及Ca2+平衡失调为内质网应激[9]，应激持续存在则会引起细胞凋亡。有研究发现[10]丹参酮ⅡA能够抑制胃腺癌细胞的生长，其作用机制是减少免疫球蛋白结合蛋白的表达来诱导内质网应激，然后通过增加胱天蛋白酶12的表达来上调转录因子CHOP的表达，还能够增加Bax、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的表达致使细胞发生凋亡。

3 影响肿瘤细胞的侵袭、转移

侵袭和转移一般是指恶性细胞从原发部位脱离，随即侵犯到临近正常组织、器官并转移到远处部位形成继发瘤的过程。侵袭和迁移能力的增强是发生肿瘤转移的基础，而黏附是肿瘤细胞发生转移的首要条件。有研究表明[11]，丹参酮ⅡA能够调控细胞黏附因子的表达影响肿瘤细胞的侵袭和转移。丹参酮ⅡA作用于胃癌细胞SGC7901后，可下调细胞间黏附分子1、基质金属蛋白酶- 2(matrix metalloproteinase 2，MMP- 2)和MMP- 9的表达，同时上调TIMP- 2的mRNA和蛋白表达，能够抑制胃癌细胞SGC7901的侵袭和转移。除减少基质蛋白酶MMP- 2和MMP- 9的表达外，丹参酮ⅡA抑制肝癌细胞HepG2和SMMC- 7721细胞的侵袭和转移与阻断核因子κB信号转导途径也有一定关系[12]。此外，李萍等[13]研究发现丹参酮ⅡA可以在黏附、运动多个步骤中减少肿瘤细胞的侵袭及转移，其机制可能是抑制胃癌细胞MKN- 45相关基因蛋白CD44V6和增加上皮钙黏素的蛋白表达。除单独作用外，王勇等[14]研究表明，丹参酮ⅡA联合As2O3作用也可以显著抑制人的结肠癌细胞SW620的侵袭和转移能力。

4 对肿瘤细胞多药耐药性的影响

肿瘤细胞多药耐药(multidrug resistance,MDR)是化疗失败的主要因素之一[15],因而逆转肿瘤细胞的MDR是近年来研究的热点问题。P糖蛋白的过度表达被认为是出现MDR的典型机制[16]。潘登[17]实验结果显示，丹参酮ⅡA能够提高人乳腺癌MDR细胞株MCF- 7/ADM对阿霉素的敏感性并且部分逆转耐药。其机制为抑制MDR蛋白P糖蛋白的“泵出”功能，降低P糖蛋白的表达。其逆转MDR的效果与经典逆转剂维拉帕米有可比性。因而丹参酮ⅡA在逆转MDR方面有一定的价值。

肿瘤细胞MDR的形成不但与P糖蛋白、肺癌耐药蛋白(LRP)的过度表达有关，还与拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)等酶系活性因素有关。TopoⅡ活性增强可使DNA修复能力增强，阻止化疗药物对肿瘤细胞的作用。何欣等[18]研究发现,丹参酮ⅡA加环磷酰胺对小鼠S- 180肿瘤抑制率增高明显，P糖蛋白、TopoⅡ、LRP表达率显著降低。说明丹参酮ⅡA逆转多药耐药可能与降低P糖蛋白、LRP、TopoⅡ的表达有关。

陈璐[19]研究发现,用多柔比星联合丹参酮ⅡA能够逆转对多柔比星耐药的胃癌细胞耐药性，其机制可能为下调MDR相关蛋白1的表达，并可以增加胃癌耐药细胞中细胞凋亡水平以及诱导胃癌耐药细胞的自噬性死亡。表明丹参酮ⅡA是一种能够参与胃癌治疗的潜在联合用药药物。

5 诱导肿瘤细胞分化

诱导分化的主要特点是不杀伤肿瘤细胞而是诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，同时对正常的细胞没有杀伤作用,被认为是治疗肿瘤的新途径。丹参酮ⅡA可能通过调控部分相关基因尤其是分化相关基因的表达达到诱导肿瘤细胞分化的目的。杜睿等[20]研究发现，0.5 mg/L的丹参酮ⅡA可诱导92.8%的白血病NB4细胞向终末细胞分化。用基因芯片检测后发现在3360条基因中有183条基因表达有差异，包括5条基因上调、18条基因下调共23条分化相关基因和一些与细胞周期调控、DNA转录、损伤与修复、信号转导、癌基因和抑癌基因等有关基因。夏文杰等[21]研究证明，丹参酮ⅡA能够在体外诱导成人骨髓间质干细胞分化成神经元样细胞，为研究神经细胞分化提供了思路。

丹参酮ⅡA可以通过调节细胞内分化相关蛋白的表达诱导肿瘤细胞分化。伍学强[22]研究发现，丹参酮ⅡA可诱导NB4细胞向成熟方向分化，其机制与调节NB4细胞内C/EBPβLAP和LIP的表达有关。另有研究发现[23]，人乳腺癌细胞株MDA- MB- 231经丹参酮ⅡA处理后形态趋向良性细胞分化，细胞恶性增殖减少，nm23- 1蛋白、雌激素受体、抑癌基因c-fos表达明显升高,癌基因c-myc的表达明显降低，说明丹参酮ⅡA能够有效逆转人乳腺癌细胞株的恶性表型。因此可见，丹参酮ⅡA是一种来源天然的、高效低毒的、有前景的诱导分化剂。

丹参酮ⅡA具有一定的抗肿瘤活性，但其作用机制和作用靶点还未完全明确，且现有研究多数是体外试验，应加强对作用机制的研究。丹参酮ⅡA具有高效低毒、来源天然的特点，与其他临床常用的化疗药物联合使用可以增强化疗药物的治疗效果，这使其在肿瘤治疗和辅助治疗方面前景广阔。